ტამიფლუ
Oseltamivir
Oseltamivir
აღწერილობა
1.1 თერაპიული/ფარმაკოლოგიური კლასი
ანტივირუსული საშუალება
1.2 დოზირების ფორმის ტიპი
მყარი კაფსულა
75 მგ კაფსულა, რომელიც შედგება ნაცრისფერი გაუმჭვირვალე სხეულისგან, რომელსაც აქვს წარწერა “ROCHE” და ღია ყვითელი გაუმჭვირვალე თავსახურისგან წარწერით “75 მგ”. წარწერები ლურჯია.
ფხვნილი ორალური სუსპენზიისათვის.
ფხვნილი არის გრანულოვანი ან შეწებებული გრანულოვანი თეთრიდან ღია მოყვითალო შეფერილობამდე.
1.3 გამოყენების მეთოდი
ორალური
1.4 სტერილობა/რადიოაქტიური ნივთიერებების შემცველობა
არ მიესადაგება
1.5 თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
აქტიური ნივთიერება: ოსელტამივირის ფოსფატი
75 მგ-იანი კაფსულა, რომელიც შეიცავს 98.5 მგ ოსელტამივირის ფოსფატს, შეესაბამება ოსელტამივირის 75 მგ-ს.
ფხვნილი ორალური სუსპენზიისათვის, რომელიც წყალში გახსნისას 1.2% -მდე შეიცავს 12 მგ/მლ ოსელტამივირს.
შემავსებლების ჩამონათვალი
შეიცავს სორბიტოლს და ნატრიუმის ბენზოატს
2. კლინიკური თვისებები
2.1 ჩვენებები
ტამიფლუ ნაჩვენებია გრიპის სამკურნალოდ მოზრდილებსა და 1 წლის ან მეტი ასაკის ბავშვებში (იხილეთ თავი 2.4 განსაკუთრებული მითითებებისათვის და თავი 3.3 --- უსაფრთხოებისათვის).
ტამიფლუ ნაჩვენებია გრიპის პროფილაქტიკისათვის მოზრდილებსა და 1 წლის ან მეტი ასაკის ბავშვებში.
2.2 დოზირება და გამოყენება
ტამიფლუს მიღება შესაძლებელია საკვებთან ან მის გარეშე. (იხ. ფარმაკოკინეტიკა). თუმცა, ზოგიერთ პაციენტში საკვებთან ერთად მიღებამ შესაძლოა გაზარდოს მისი ამტანობა.
თუ კომერციულად წარმოებული ტამიფლუს სუსპენზია პერორალური მიღებისთვის არ არის ხელმისაწვდომი, ასეთ შემთხვევაში მოზრდილებმა, მოზარდებმა და ბავშვებმა, რომელთაც არ შეუძლიათ კაფსულის გადაყლაპვა, შეიძლება მიიღონ ტამიფლუს შესაბამისი დოზა (იხ. მიქსტურის მომზადების წესი ინსტრუქციის ბოლოში) კაფსულის შიგთავსის გახსნით მცირე რაოდენობით (მაქსიმუმ 1 ჩაის კოვზი) ტკბილ საკვებ პროდუქტში (მწარე გემოს დასაფარად), როგორიცაა კაკაო (შაქრიანი ან უშაქრო), თაფლი (მხოლოდ 2 წელზე მეტ ბავშვებში), შაქრიანი წყალი, დამტკბარი რძე, ვაშლის წვენი ან იოგურტი. მიქსტურა კარგად უნდა იქნეს მორეული და მიეცეს პაციენტს დამზადებისთანავე. პაციენტმა მიქსტურა უნდა მიიღოს დამზადებისთანავე.
სტანდარტული დოზირება
გრიპის მკურნალობა
მკურნალობა უნდა დაიწყოს გრიპის სიმპტომების გამოვლენიდან პირველი ან მეორე დღის განმავლობაში.
მოზრდილები და მოზარდები
ტამიფლუს კაფსულების რეკომენდებული პერორალური დოზა მოზრდილებსა და ≥13 წლის და მეტი ასაკის ბავშვებში შეადგენს 75 მგ დღეში ორჯერ 5 დღის განმავლობაში. მოზრდილებს, 13 წლის და მეტი ასაკის ბავშვებს, რომელთაც უჭირთ კაფსულების გადაყლაპვა შეუძლიათ მიიღონ ტამიფლუს სუსპენზია 75 მგ დღეში ორჯერ 5 დღის განმავლობაში.
ბავშვები
ბავშვებს, რომლებიც იწონიან >40 კგ და შეუძლიათ გადაყლაპონ კაფსულა ასევე შეუძლიათ მიიღონ 75 მგ-იანი კაფსულა დღეში ორჯერ როგორც ტამიფლუს სუსპენზიის (იხ. ქვემოთ) რეკომენდებული დოზის ალტერნატივა.
≥1 ასაკის ბავშვებში ტამიფლუს სუსპენზიის შემდეგი, წონაზე-დამოკიდებული, დოზირების რეჟიმებია რეკომენდებული.
სპეციალური გამანაწილებელი 30 მგ, 45 მგ და 60 მგ დანაყოფებით თან ახლავს შეფუთვას ორალური სუსპენზიის დოზირებისათვის.
რეკომენდებულია, რომ ტამიფლუს ფხვნილი ორალური სუსპენზიისათვის პაციენტისათვის მისაცემად უნდა განაზავოს ფარმაცევტმა (იხ. თავი 4.2 გამოყენებასთან, მოპრყობასთან და გადაგდებასთან დაკავშირებული სპეციალური ინსტრუქციები).
გრიპის პროფილაქტიკა
მოზრდილები და მოზარდები
ტამიფლუს რეკომენდებული დოზა გრიპის პროფილაქტიკისათვის გრიპით დაავადებულ პირთან ახლო კონტაქტის შემდეგ შეადგენს 75 მგ-ს დღეში ერთხელ 10 დღის განმავლობაში. მკურნალობა უნდა დაიწყოს კონტაქტიდან ორი დღის ფარგლებში. გრიპის ეპიდემიისას ტამიფლუს რეკომენდებული პროფილაქტიკური დოზა შეადგენს 75 მგ-ს დღეში ერთხელ. უსაფრთხოება და ეფექტურობა ნაჩვენები იყო 6 კვირამდე პერიოდისათვის. დამცავი ეფექტის მოქმედების ხანგრძლივობა პრეპარატის მიღების პერიოდით შემოიფარგლება.
ბავშვები
ბავშვებს, რომლებიც იწონიან >40 კგ და შეუძლიათ გადაყლაპონ კაფსულა ასევე შეუძლიათ მიიღონ 75 მგ-იანი კაფსულა დღეში ერთხელ როგორც ტამიფლუს სუსპენზიის (იხ. ქვემოთ) რეკომენდებული დოზის ალტერნატივა.
≥1 ასაკის ბავშვებში ტამიფლუს სუსპენზიის შემდეგი წონაზე-დამოკიდებული დოზირების რეჟიმებია რეკომენდებული.
სპეციალური გამანაწილებელი 30 მგ, 45 მგ და 60 მგ დანაყოფებით თან ახლავს შეფუთვას ორალური სუსპენზიის დოზირებისათვის.
რეკომენდებულია, რომ ტამიფლუს ფხვნილი ორალური სუსპენზიისათვის პაციენტისათვის მისაცემად უნდა განაზავოს ფარმაცევტმა (იხ. თავი 4.2 გამოყენებასთან, მოპრყობასთან და გადაგდებასთან დაკავშირებული სპეციალური ინსტრუქციები).
2.2.1 დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში
პაციენტები თირკმლების დაზიანებით
გრიპის მკურნალობა
დოზის კორექცია არ არის საჭირო თუ კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ-ს აღემატება. თუ კრეატინინის კლირენსი 10-30 მლ/წთ ფარგლებშია, მაშინ რეკომენდებულია ტამიფლუს დოზის შემცირება – 75 მგ დღეში ერთხელ 5 დღის განმავლობაში. პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით ≤ 10 მლ/წთ ან პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით, რომლებიც იმყოფებიან ჰემოდიალიზზე ან უტარდებათ მუდმივი პერიტონეული დიალიზი დოზირებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები არ არსებობს (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში და 2.4 განსაკუთრებული მითითებები).
გრიპის პროფილაქტიკა
დოზის კორექცია არ არის საჭირო თუ კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ-ს აღემატება. თუ კრეატინინის კლირენსი 10-30 მლ/წთ ფარგლებშია, მაშინ რეკომენდებულია ტამიფლუს დოზის შემცირება – 75 მგ დღეგამოშვებით ან სუსპენზიის 30 მგ დღეში ერთხელ. თირკმლის უკმარისობის ტერმინალური სტადიის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან ჰემოდიალიზზე ან უტარდებათ პერიტონეული დიალიზი დოზირებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები არ არსებობს (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში და 2.4 განსაკუთრებული მითითებები).
ღვიძლის ფუნქციების დარღვევების მქონე პაციენტები
გრიპის მკურნალობის ან პროფილაქტიკის დროს დოზის კორექცია არ არის საჭირო ღვიძლის ფუნქციების მსუბუქი ან საშუალო დარღვევის მქონე პაციენტებში (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში). ღვიძლის ფუნქციების მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში არ არის შესწავლილი პრეპარატის უსაფრთხოება და ფარმაკოკინეტიკა.
ხანშიშესული პაციენტები
დოზის კორექცია არ არის საჭირო ხანშიშესულ პაციენტებში ტამიფლუთი მკურნალობისას ან პროფილაქტიკური გამოყენებისას (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში).
ბავშვები
ტამიფლუს უსაფრთხოება და ეფექტურობა 1 წლის ასაკამდე ბავშვებში არ არის დადასტურებული (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში). ამიტომ არ შეიძლება პრეპარატის გამოყენება 1 წლამდე ბავშვებში (იხ. 3.3 პრეკლინიკური მონაცემები).
2.3 უკუჩვენებები
მომატებული მგრძნობელობა ოსელტამივირის ფოსფატის ან პრეპარატის რომელიმე კომპონენტისადმი.
2.4 სიფრთხილის ზომები
2.4.1. ზოგადი
ტამიფლუთი მკურნალობის დროს უპირატესად ბავშვებში და მოზარდებში აღწერილია კონვულსია და ცხელების მსგავსი ნეიროფსიქიატრიული მოვლენები. იშვიათ შემთხვევებში ამ მოვლებმა გამოიწვიეს შემთხვევითი დაზიანებები. ტამიფლუს როლი ამ მოვლენების განვითარებაში უცნობია და აღნიშნული მოვლენები ასევე აღწერილი იქნა გრიპით დაავადებულ იმ პაციენტებში, რომლებიც არ იღებდნენ ტამიფლუს (იხ. 2.6.2 პოსტ მარკეტინგი).
პაციენტებს, განსაკუთრებით კი ბავშვებს და მოზარდებს ესაჭიროებათ დაკვირვება იმისათვის, რომ არ დარჩეს უყურადღებოდ უჩვეულო ქცევის ნიშნები.
მონაცემები A და B ტიპის გრიპის ვირუსებით გამოწვეული დაავადებების გარდა სხვა მდგომარეობების სამკურნალოდ ტამიფლუს ეფექტურობის შესახებ არ არსებობს.
გრიპის სამკურნალოდ ან პროფილაქტიკისათვის იმ პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსი არის 10-30 მლ/წთ საჭიროა მოხდეს ტამიფლუს დოზის კორექცია. პაციენტებისათვის, რომლებიც იმყოფებიან ჰემოდიალიზზე ან უტარდებათ პერიტონეული დიალიზი თირკმლის უკმარისობის ტერმინალური სტადიის დროს და პაციენტებისათვის, რომელთა კრეატინინის კლირენსი არის ≤10 მლ/წთ, ტამიფლუს დოზირებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები არ არსებობს (იხ. 2.2.1 დოზირებასთან დაკავშირებული ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში).
30გ ტამიფლუს ფხვნილის ბოთლი ორალური სუსპენზიისათვის შეიცავს 25.713 გ სორბიტოლს. დღეში ორჯერ მიღებული 45 მგ ოსელტამივირის ერთი დოზა შეიცავს 2.6 გ სორბიტოლს. პაციენტებისათვის, რომელთაც აქვთ ფრუქტოზის თანდაყოლილი აუტანლობა აღნიშნული რაოდენობა აღემატება სორბიტოლის რეკომენდებულ დღიურ მაქსიმუმს. ტამიფლუ არ უნდა იქნას გამოყენებული 1 წლამდე ბავშვებში (იხ. 3.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოება).
4.2 ზეგავლენა ავტომანქანის და მანქანა-დანადგარების მართვის უნარზე
არ მიესადაგება
2.4.3 ურთიერთქმედებები სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები
ოზელტამივირის ფარმაკოლოგიური და ფარმაკოკინეტიკური კვლევები მიუთითებენ, რომ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები ნაკლებად სავარაუდოა.
ოზელტამივირი თითქმის ბოლომდე გარდაქიმნება აქტიურ მეტაბოლიტად (ოზელტამივირის კარბოქსილატი) ძირითადად ღვიძლში განლაგებული ესთერაზების მიერ. ესთერაზებზე კონკურენციით განპირობებული ურთიერთქმედებები ლიტერატურაში მწირადაა ასახული. ოზელტამივირისა და მისი აქტიური მეტაბოლიტის ცილებთან შეკავშირების დაბალი ხარისხი გვაფიქრებინებს, რომ წამლების ჩანაცველასთან დაკავშირებული ურთიერთქმედებები ნაკლებად სავარაუდოა.
In vitro კვლევებით ნაჩვენები იყო, რომ არც ოსელტამივირი და არც მისი აქტიური მეტაბოლიტი არ წარმოადგენენ სპეციფიკურ სუბსტრატს P450 სისტემის შერეული ფუქნციის მქონე ოქსიდაზებისათვის ან გლუკურონილ ტრანსფერაზებისათვის (იხ. 3.2 ფარმაკოკინეტიკა). მონაცემები პერორულ კონტრაცეპტივებთან ურთიერთქმედებასთან დაკავშირებით არ მოიპოვება.
ციმეტიდინი, ციტოქრომ P450 იზოფორმების არასპეციფიური ინჰიბიტორი, რომელიც კონკურირებს ფუძე ან კათიონური ნივთიერებების რენული სეკრეციისათვის, არ ახდენს ზეგავლენას ოსელტამივირის ან მისი აქტიური მეტაბოლიტის კონცენტრაციაზე პლაზმაში.
კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები, რომელიც მოიცავს კონკურენციას თირკმლის სამკურნალოდ სეკრეციისათვის ნაკლებად სავარაუდოა ამ პრეპარატების უსაფრთხოების ცნობილი მონაცემების, აქტიური მეტაბოლიტის ელიმინაციის თავისებურებების (გორგლოვანი ფილტრაცია და ანიონური მილაკოვანი ფილტრაცია) და ამ გზების გამოყოფის შესაძლებლობების გათვალისწინებით. პრობენიციდის ერთდროული გამოყენება იწვევს აქტიური მეტაბოლიტის ექსპოზიციის დაახლოებით 2-ჯერ ზრდას თირკმელში აქტიური მილაკოვანი სეკრეციის დაქვეითების ხარჯზე. აქტიური მეტაბოლიტის უსაფრთხოების ფართო დიაპაზონის გამო ტამიფლუს დოზის კორექცია საჭირო არ არის მისი პრობენიციდთან ერთად გამოყენებისას. თუმცა, აქტიური მეტაბოლიტის უსაფრთხოების ფართო მარაგის ხარჯზე, დოზის კორექცია პრობენციდთან ერთდროული გამოყენებისას საჭირო არ არის.
ამოქსიცილინთან ერთდროული გამოყენება არ ახდენს ზეგავლენას არცერთი ნაერთის კონცენტრაციზე პლაზმაში, რაც მიუთითებს, რომ ანიონურ სეკრეციაზე კონკურენცია არ არის მნიშვნელოვანი.
პარაცეტამოლის ერთდროული გამოყენება არ ახდენს ზეგავლენას ოსელტამივირის, მისი აქტიური მეტაბოლიტის ან პარაცეტამოლის კონცენტრაციაზე პლაზმაში.
ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ აღნიშნულა ოსელტამივირის ან მისი აქტიური მეტაბოლიტის პარაცეტამოლთან, აცეტილ სალიცილის მჟავას, ციმეტიდინთან ან ანტაციდებთან (მაგნიუმის და ალუმინის ჰიდროქსიდები და კალციუმის კარბონატები) ერთად გამოყენების დროს.
III ფაზის კლინიკურ კვლევებში ტამიფლუ ინიშნებოდა სამკურნალო და პროფილაქტიკური მიზნებისათვის ხშირად გამოყენებად პრეპარატებთან ერთად, როგორიცაა აგფ ინფიბიტორები (ენალაპრილი, კაპტოპრილი), თიაზიდური შარდმდენები (ბენდროფლუაზიდი (ბენდროფლუმეთიაზიდი), ანტიბიოტიკები (პენიცილინი, ცეფალოსპორინი, აზითრომიცინი, ერითრომიცინი და დოქსიციკლინი), H2 რეცეპტორების ბლოკატორები (რანიტიდინი, ციმეტიდინი), ბეტა ბლოკატორები (პროპრანოლოლი), ქსანტინები (თეოფილინი) სიმპათომიმეტიკები (ფსევდოეფედრინი), ოპიოიდები (კოდეინი), კორტიკოსტეროიდები, ინჰალაციური ბრონქოდილატატორები და ანალგეტიკები (ასპირინი, იბუპროფენი და პარაცეტამოლი). გვერდითი მოვლენების პროფილის ან სიხშირის ცვლილება ტამიფლუსა და ამ მედიკამენტების ერთდროული გამოყენებისას არ აღნიშნულა.
2.5 გამოყენება განსაკუთრებულ პოპულაციებში
2.5.1 ორსულობა
B კატეგორიის ორსულობა
ბოცვრებსა და ვირთაგვებზე ჩატარებულ რეპროდუქციულ კვლეებში ტერატოგენული ეფექტი არ აღნიშნულა. ოსელტამივირის გამოყენებულმა არც ერთმა დოზამ არ იქონია ზეგავლენა ფერტილობაზე. პრეპარატის ექსპოზიციამ ნაყოფზე შეადგინა დედებში დაფიქსირებული მაჩვენებლის დაახლოებით 15-20%.
ამჟამად, მონაცემები ორსული ქალების მკურნალობის შესახებ არასაკმარისია და ამგვარად, შეუძლებელია ოსელტემავირის ფოსფატის გამოყენებით გამოწვეული ნაყოფის განვითარების მანკების და გვერდითი მოვლენების რისკის შეფასება. ამიტომ ტამიფლუ ორსულობის დროს უნდა დაინიშნოს მხოლოდ მაშინ, როდესაც პოტენციური სარგებელი დედისათვის აღემატება ნაყოფისათვის პოტენციურ რისკს.
2.5.2 მეძუძური ქალები
მეძუძურ ვირთაგვებში ოსელტამივირი და მისი აქტიური მეტაბოლიტი გამოიყოფა რძით. უცნობია ხვდება თუ არა ოსელტამივირი ან მისი აქტიური მეტაბოლიტი ადამიანის რძეში. ცხოველებზე მიღებული შედეგების ექსტრაპოლაციით ნაჩვენები იყო, რომ დედის რძეში ოსელტამივირის სავარაუდო კონცენტრაცია შეადგენდა 0.01 მგ/დღეში, ხოლო აქტიური მეტაბოლიტის - 0.3 მგ/დღეში. აღნიშნული ნივთიერების სავარაუდო რაოდენობა რძეში შეადგენს 0.01 მგ/დღეში, ხოლო აქტიური მეტაბოლიტის - 0.3 მგ/დღეში. ასე, რომ მეძუძურ ქალებში ტამიფლუ უნდა დაინიშნოს მხოლოდ მაშინ, როდესაც პოტენციური სარგებელი დედისათვის აღემატება პოტენციურ რისკს ჩვილისათვის.
2.5.3 გამოყენება პედიატრიაში
იხილეთ 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში.
2.5.4 გამოყენება გერიატრიაში
იხილეთ 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში.
2.5.5 თირკმლის ფუნქციის დარღვევები
იხილეთ 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში.
2.5.6 ღვიძლის ფუნქციის დარღვევევბი
იხილეთ 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში.
2.6 არასასურველი მოვლენები
2.6.1 კლინიკური კვლევები
კლინიკური კვლევები მოზრდილებში
2107 პაციენტში (მათ შორის პლაცებოს, ტამიფლუს 75მგ და 150 მგ-ის რეციპიენტები), რომლებიც მონაწილეობდნენ მოზრდილებში გრიპის მკურნალობის III ფაზის კვლევებში ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები იყო გულისრევა და ღებინება. აღნიშნული მოვლენები გარდამავალი იყო და როგორც წესი ვლინდებოდა პირველი დოზის მიღების შემდეგ. შემთხვევათა უმრავლესობაში მკურნალობა არ შეწყვეტილა. რეკომენდებული დოზის – 75მგ დღეში ორჯერ, გამოყენებისას სამმა პაციენტმა დატოვა კვლევა გულისრევის გამო და კიდევ სამმა პირღებინების გამო.
III ფაზის კვლევებში ზოგიერთი გვერდითი მოვლენა უფრო ხშირად განუვითადა ტამიფლუს რეციპიენტებს პლაცებოსთან შედარებით. გვერდითი მოვლენები, რომლებიც ყველაზე ხშირად ვითარდებოდა ტამიფლუს რეკომენდებული სამკურნალო და პროფილაქტური დოზირებისას მოცემულია 1-ელ ცხრილში. იგი მოიცავს როგორც ახალგაზრდა ჯანმრთელ მოზრდილებს ასევე რისკის ქვეშ მყოფ პირებს (გრიპის გართულებების განვითარების მაღალი რისკის პაციენტები, მაგ., ხანშიშესულები და გულის ან სასუნთქი გზების ქრონიკული დაავადების მქონე პირები).
გვერდითი მოვლენები, რომლებიც ვლინდებოდა 1% სიხშირით და უფრო ხშირად ტამიფლუს გამოყენებისას ვიდრე პლაცებოსი, დამოუკიდებლად მიზეზისა, იყო გულისრევა, პირღებინება, მუცლის ტკივილი და თავის ტკივილი.
ცხრილი N1 გრიპით ბუნებრივი გზით დაავადებული პაციენტების კვლევაში აღწერილი ყველაზე ხშირი არასასურველი მოვლენები
* ჩამოთვლილია გვერდითი მოვლენები, რომლებიც ყველაზე ხშირად განვითარდა მკრნალობის შემსწავლელ კვლევებში ოსელტამივირის 75მგ დღეში ორჯერ მიღებისას. გვერდითი მოვლენები დალაგებულია განვითარების სიხშირის კლების მოხედვით.
მთლიანობაში, გვერდითი მოვლენების პროფილი ”რისკის” ჯგუფის პაციენტებში თვისობრივად მსგავსი იყო ჯანმრთელ ახალგაზრდა მოზრდილებში აღნიშნული პროფილისა.
პროფილაქტიკის შემსწავლელი კვლევები
3434 პირმა (მოზარდები, ჯანმრთელი მოზრდილები და ხანშიშესულები) მიიღო მონაწილეობა გრიპის პროფილაქტიკის შემსწავლელ III ფაზის კვლევებში. მათგან 1480 ღებულობდა რეკომენდებულ დოზას 75 მგ დღეში ერთხელ 6 კვირის განმავლობაში. მკურნალობის უფრო დიდი ხანგრძლივობის მიუხედავად, არასასურველი ეფექტები თვისობრივად მკურნალობის კვლევებში აღნიშნული პროფილის მსგავსი იყო (ცხრილი #1). შემდეგი არასასურველი მოვლენები პროფილაქტიკის კვლევებში უფრო ხშირად იჩენდა თავს ტამიფლუს გამოყენებისას პლაცებოსთან შედარებით, ეს მოვლნები ასევე უფრო ხშირი იყო მკურნალობის კვლევებში: ტკივილი, რინორეა, დისპეფსია და ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია. 942 ხანშიშესულ პაციენტში, რომლებიც ღებულობდნენ ტამიფლუს ან პლაცებოს, არ აღინიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სხვაობა უსაფრთხოების პროფილში ახალგაზრდა პოპულაციასთან შედარებით.
მკურნალობის შემსწავლელი კვლევები ბავშვებში
1-12 წლის ასაკის 1032 ბავშვმა (მათ შორის 1-12 წლის 698 სხვა მხრივ ჯანმრთელი ბავშვი და 6-12 წლის 334 ბავშვი ასთმით) მიიღო მონაწილეობა ოსელტამივირით გრიპის მკურნალობის შემსწავლელ III ფაზის კვლევებში. 515 ბავშვი იქნა ნამკურნალები ოსელტამივირის სუსპენზიით.
ყველაზე ხშირ გვერდით მოვლენას მიეკუთვნებოდა ღებინება. სხვა ხშირი გვერდითი მოვლენები იყო მუცლის ტკივილი, სისხლდენა ცხვირიდან, ყურის ტკივილი და კონიუქტივიტი. ეს მოვლენები ჩვეულებრივ მხოლოდ ერთხელ გამოვლინდა, განიკურნა მიუხედავად მკურნალობის გაგრძელებისა და უმრავლეს შემთხვევებში არ გახდა მკურნალობის შეწყვეტის მიზეზი.
ცხრილი N2 ყველაზე ხშირად განვითარებული არასასურველი მოვლენები გრიპით ბუნებრივი გზით დაავადებული ბავშვების ≥ 1%-ში ოსელტამივირით მკურნალობის III ფაზის კვლევებში.
ა გრიპით ბუნებრივი გზით დაავადებულებში ტამიფლუთი მკურნალობის III ფაზის კვლევების გაერთიანებული მონაცემები
ბ მკურნალობის (დღეში ორჯერ 5 დღის განმავლობაში) პროფილაქტიკასთან (დღეში ერთხელ 10 დღის განმავლობაში) შედარების არა კონტროლირებადი კვლევა
ც ერთეული დოზა = ასაკზე დაფუძნებული დოზირება (იხ. 2.2 დოზირება და გამოყენება)
ჩამოთვლილია გვერდითი მოვლენები, რომლებიც გამოვლინდა პაციენტების 1%-ზე მეტში გრიპის 75 მგ დღეში ორჯერ ტამიფლუთი მკურნალობისას.
პროფილაქტიკა პედიატრიაში
ექსპოზიციის შემდგომი სახლის პირობებში პროფილაქტიკის კვლევებში მონაწილეობა მიიღეს 1-12 წლის პედიატრიულმა პაციენტებმა, როგორც საწყისმა შემთხვევებმა (n=134), ასევე კონტაქტის შემთხვევებმა (n=222). გასტროინტესტინური მოვლენები, კერძოდ გულისრევა იყო ყველაზე ხშირი. აღნიშნულმა კვლევამ აჩვენა, რომ ტამიფლუს პაციენტები კარგად იტანდნენ. გვერდითი მოვლენები იგივე იყო რაც ზემოთ აღწერილი (იხ. ცხრილი N 2).
2.6.2 პოსტმარკეტინგი
კანი და კანქვეშა ქსოვილის ცვლილებები: აღინიშნა მომატებული მგრძნობელობის, როგორიცაა კანის ალერგიული მოვლენები (დერმატიტი, წამლისმიერი გამონაყარი, ეგზემა, ურტიკარია) იშვიათი შემთხვევები და მულტიფორმული ერითემის და სტივენს-ჯონსონის სინდრომის ძალიან იშვიათი შემთხვევები. აგრეთვე დაფიქსირდა ალერგიული, ანაფილაქტური და ანაფილაქტოიდური რეაქციების იშვიათი შემთხვევები.
ღვიძლი და ბილიარული სისტემის დარღვევები: ჰეპატიტის და ღვიძლის ფერმენტების მომატების ძალიან იშვიათი შემთხვევები დაფიქსირდა გრიპისმაგვარი დაავადების მქონე პირებში.
ფსიქიატრიული დაღვევები/ნერვული სისტემის დარღვევები: კონვულსია და დელირიუმი (მათ შორის ისეთი სიმტომები, როგორიცაა: ცნობიერების დარღვევა და დაბინდვა, არანორმალური ქცევა, ბოდვითი იდეები, ჰალუცინაციები, აჟიტაცია, შფოთვა, კოშმარები) აღინიშნა გრიპით დაავადებულებში ტამიფლუს გამოყენებისას, ძირითადად ბავშვებსა და მოზარდებში. იშვიათად ამ მოვლენების შედეგად ადგილი ჰქონდა შემთხვევით დაზიანებებს. აღნიშნული მოვლენების განვითარებაში ტამიფლუს როლი უცნობია. ეს მოვლენები აგრეთვე აღინიშნა გრიპით დაავადებულ იმ პაციენტებში, რომლებიც არ ღებულობდნენ ტამიფლუს.
გასტროინტესტინური დარღვევები: აღინიშნა გასტროინტესტინური სისხლდენების იშვიათი შემთხვევები ტამიფლუს გამოყენების შემდეგ. კერძოდ, აღინიშნა ჰემორაგიული კოლიტი, რომელიც გაუმჯობესდა გრიპის მიმდინარეობის შემსუბუქების ან ტამიფლუს გამოყენების შეჩერების შემდეგ
2.7 დოზის გადაჭარბება
სადღეისოდ დოზის გადაჭარბების შემთხვევები არ დაფიქსირებულა. თუმცა, დოზის გადაჭარბების მწვავე ფორმის სავარაუდო სიმპტომატიკაა გულისრევა პირღებინებით ან მის გარეშე. ტამიფლუს ერთჯერად 1000 მგ დოზას პაციენტები კარგად იტანენ, თუ არ ჩავთვლით გულისრევას და ღებინებას.
3. ფარმაკოლოგიური თვისებები და ეფექტები
3.1 ფარმაკოდინამიური თვისებები
3.1.1 მოქმედების მექანიზმი
ოსელტამივირის ფოსფატი პრო-წამალია. აქტიური მეტაბოლიტი (ოსელტამივირის კარბოქსილატი) A და B გრიპის ვირუსის ნეირამინიდაზების – ვირიონის ზედაპირზე მდებარე გლიკოპროტეინის, მაღალაქტიური და სელექტიური ინჰიბიტორია. ვირუსული ნეირამინიდაზის კლასის ფერმენტების აქტივობას გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს ინფიცირებული უჯრედიდან ვირუსის ახლადფორმირებული ნაწილაკების გამონსათავისუფლებლად და, შესაბამისად, ორგანიზმში ვირუსის შემდგომი გავრცელებისათვის.
აქტიური მეტაბოლიტი თრგუნავს როგორც A ისე B ტიპის გრიპის ვირუსის ნეირამინიდაზებს. აქტიური მეტაბოლიტის კონცენტრაცია, რომელიც საჭიროა ფერმენტის აქტივობის დასათრგუნად 50%-ით in vitro, ქვედა ნანომოლარულ ზღვართან იმყოფება. აქტიური მეტაბოლიტი აგრეთვე თრგუნავს გრიპის ვირუსის ზრდას in vitro და გრიპის ვირუსის რეპლიკაციასა და პათოგენობას in vivo.
3.1.2 კლინიკური / ეფექტურობის კვლევები
ტამიფლუს ეფექტურობა დადასტურდა გრიპის ბუნებრივად შეძენილი და ექსპერიმენტულად დაინფიცირების III ფაზის კვლევებში. აღნიშნულ კვლევებში ტამიფლუთი მკურნალობამ არ იქონია ზეგავლენა ანტისხეულების ფორმირებების ნორმალურ პროცესზე. არ არის მოსალოდნელი რომ ტამიფლუ ზეგავლენას იქონიებს ინაქტივირებული ვაქცინების მიმართ.
კვლევები გრიპით ბუნებრივად დაავადების დროს
III ფაზის კვლევებში, რომელიც ჩატარდა ჩრდილოეთ ნახევარსფეროში 1997-1998 წწ. ზამთარში გრიპის ეპიდემიის დროს, პაციენტებმა დაიწყეს ტამიფლუს მიღება სიმპტომების გამოვლენიდან დაახლოებით 40 საათის შემდეგ. ამ კვლევებში პაციენტების 97% ინფიცირებული იყო A ტიპის ვირუსით, ხოლო 3% - B ტიპის ვირუსით. ტამიფლუმ სარწმუნოდ შეამცირა გრიპის კლინიკური ნიშნებისა და სიმპტომების ხანგრძლივობა 32 საათით. პაციენტებში დადასტურებული გრიპით, რომლებიც ღებულობდნენ ტამიფლუს ასევე შემცირდა დაავადების სიმძიმე 38%-ით პლაცებოსთან შედარებით. უფრო მეტიც, ტამიფლუმ შეამცირა გრიპის გართულებების სიხშირე, რომლებიც ანტიბიოტიკებს საჭიროებენ, სხვა მხრივ ჯანმრთელ ახალგაზრდებში 50%-ით. ეს გართულებები მოიცავს ბრონქიტს, პნევმონიას, სინუსიტს და შუა ყურის ანთებას. III ფაზის აღნიშნულ კვლევებში დადასტურებული იყო ეფექტურობა ანტივირუსული აქტივობის მეორადი პარამეტრების მხრივ – ორგანიზმიდან ვირუსის განდევნის ხანგრძლივობის შემცირება და ვირუსული ტიტრების მრუდის (AUC) ქვეშ ფართობის შემცირება.
ხანშიშესული პაციენტების მკურნალობისას მიღებული მონაცემები აჩვენებენ, რომ ტამიფლუს (75 მგ დღეში ორჯერ 5 დღის განმავლობაში) გამოყენებას თან ახლავს დაავადების საშუალო ხანგრძლივობის კლინიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება. ანალოგიური შედეგები იქნა მიღებული ახალგაზრდა პირებში ჩატარებულ კვლევებში. სხვა კვლევაში, 13 წლის ასაკს გადაცილებული პაციენტები გრიპით და თანდართული გულის და/ან სასუნთქი გზების ქრონიკული დაავადებით ღებულობდნენ იგივე მკურნალობას ტამიფლუთი ან პლაცებოთი. სხვაობა ჯგუფებს შორის ყველა სიმპტომის შემცირების საშუალო ხანგრძლივობის თვალსაზრისით არ იქნა ნანახი. მაგრამ, ფებრილური დაავადების ხანგრძლივობა შემცირდა დაახლოებით ერთი დღით ტამიფლუს რეციპიენტებში. პაციენტების რაოდენობა, რომელთაც განდევნეს ვირუსი მე2 და 4 დღეებზე, აგრეთვე უფრო მაღალი იყო აქტიური მკურნალობის ჯგუფში. უსაფრთხოების პროფილი რისკის პოპულაციასა და ზოგად მოზრდილ პოპულაციას შორის არ განსხვავდებოდა.
გრიპის მკურნალობა ბავშვებში
ორმაგი ბრმა, პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევა ჩატარდა 1-12 წლის (საშუალო ასაკი 5.3 წელი) ბავშვებში, რომელთაც აღენიშნებოდათ ცხელება (>37.8ºC) პლუს ხველა ან სურდო. მათი ჩართვა კვლევაში მოხდა როდესაც ცნობილი იყო, რომ პოპულაციაში გავრცელებულია გრიპი. ამ კვლევაში პაციენტების 67% ინფიცირებული იყო A ტიპის ვირუსით ხოლო 33% B ტიპის ვირუსით. ტამიფლუმ, რომლის მიღება დაიწყო სიმპტომების გამოვლენიდან 48 საათის ფარგლებში, შეამცირა დაავადების ხანგრძლივობა (ხველისა და სურდოს გაქრობა და ჩვეული ჯანმრთელობისა და აქტივობის დაბრუნება) 35.8 საათით პლაცებოსთან შედარებით. ტამიფლუს ჯგუფში ბავშვების რაოდენობა, რომელთაც შუა ყურის მწვავე ანთება ჰქონდა 40%-ით ნაკლები იყო პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით. 5 წლამდე ასაკის ბავშვების ჯგუფში ტამიფლუმ შეამცირა შუა ყურის ანთების რისკი 56%-ით. ანტიბიოტიკების გამოყენების სიხშირე 40%-ით ნაკლები იყო ტამიფლუს რეციპიენტებში. ტამიფლუს რეციპიენტი ბავშვები დაუბრუნდნენ ჩვეულ აქტივობას თითქმის ორი დღით ადრე, ვიდრე პლაცებოს რეციპიენტები.
მეორე კვლევა ჩატარდა ასთმის მქონე 6-12 წლის ასაკის 334 ბავშვში, მათგან გრიპი ჰქონდა 53.6%-ს. ოსელტამივირის ჯგუფში დაავადების საშუალო ხანგრძლივობა არ შემცირებულა სარწმუნოდ. მე-6 დღისათვის (მკურნალობის უკანასკნელი დღე) FEV1 მოიმატა 10.8%-ით ოსელტამივირის ჯგუფში, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში მატებამ 4.7% შეადგინა (p=0.0148).
გრიპის პროფილაქტიკის შემსწავლელი კვლევები
გრიპის პროფილაქტიკა მოზრდილებსა და მოზარდებში
ტამიფლუს ეფექტურობა ბუნებრივად შეძენილი A და B ტიპის გრიპის პროფილაქტიკაში ნაჩვენები იყო სამ დამოუკიდებელ III ფაზის კვლევაში.
მოზრდილებსა და მოზარდებში ჩატარებულ III ფაზის კვლევაში ტამიფლუ დაინიშნა ოჯახში მცხოვრებ გრიპით ინფიცირებულთან კონტაქტის მქონე პირებში სიმპტომების დაწყებიდან 2 დღის ფარგლებში, რამაც კონტაქტისშემდგომი გრიპით ავადობა შეამცირა 92%-ით.
პლაცებო კონტროლირებად, ორმაგ ბრმა კვლევაში, რომელიც ჩატარდა სხვა მხრივ ჯანმთელ 18-65 წლის ასაკის მოზრდილებში, ტამიფლუმ სარწმუნოდ შეამცირა გრიპის კლინიკური ფორმის ახალი შემთხვევების სიხშირე 76%-ით თემში გრიპის ეპიდემიის აფეთქების დროს. აღნიშნულ კვლევაში ტამიფლუს ღებულობდნენ 42 დღის განმავლობაში.
პლაცებო კონტროლირებად, ორმაგ ბრმა კვლევაში მოხუცებულთა სახლების ბინადრებში, რომელთაგან 80% გაკეთებული ჰქონდა გრიპის საწინააღმდეგო ვაქცინა, ტამიფლუმ სარწმუნოდ შეამცირა გრიპის კლინიკური ფორმის ახალი შემთხვევების სიხშირე 92%-ით. ამავე კვლევაში ტამიფლუმ სარწმუნოდ შეამცირა ბრონქიტის, პნევმონიის ან სინუსიტის სიხშირე 86%-ით. აღნიშნულ კვლევაში ტამიფლუს ღებულობდნენ 42 დღის განმავლობაში.
სამივე კლინიკურ კვლევაში, ტამიფლუს პროფილაქტიკურ მკურნალობაზე მყოფი პაციენტების დაახლოებით 1% განუვითარდა გრიპი მკურნალობის მიმდინარეობისას.
III ფაზის ამ კვლევებში ტამიფლუმ სარწმუნოდ შეამცირა ვირუსის გავრცელებისა და ოჯახის ფარგლებში ვირუსის გადაცემის სიხშირე.
გრიპის პროფილაქტიკა ბავშვებში
ტამიფლუს ეფექტურობა ბუნებრივად შეძენილი გრიპის პროფილაქტიკაში ნაჩვენები იქნა ოჯახებში ექსპოზიციის შემდგომი პროფილაქტიკის კვლევაში, რომელიც მოიცავდა 1-დან 12-წლამდე ასაკის ბავშვებს (როგორც საწყის შემთხვევების, ისე ოჯახური კონტაქტების სახით). კვლევაში ეფექტურობის პირველადი პარამტერი იყო ლაბორატორიულად დადასტურებული გრიპის ინციდენტობა. აღნიშნულ კვლევაში გამოყენებულ იქნა ტამიფლუს პერორული სუსპენზი 30 – 75 მგ დღეში ერთხეკ 10 დღის განმავლობაში. ბავშვებში, რომლებიც არ ავრცელებდნენ ვირუსს საწყისში, ლაბორატორიულად დადასტურებული გრიპის ახალი შემთხვევების სიხშირე შემცირდა 21%-დან (15/70) ჯგუფში, რომელიც არ ღებულობდა პროფილაქტიკას, 4%-მდე (2/47) ჯგუფში, რომელიც ღებულობდა პროფილაქტიკას.
რეზისტენტობა
დღემდე ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში ტამიფლუს პოსტექსპოზიციისას (7 დღე) და გრიპის ეპიდემიის დროს (42 დღე) პროფილაქტიკურ გამოყენებასთან დაკავშირებული წამლისადმი რეზისტენტობის აღმოცენების საფუძველი არ იქნა ნაჩევენები.
წამლისადმი რეზისტენტობის აღმოცენების რისკი პრეპარატის კლინიკური გამოყენებისას გრიპის მკურნალობის დროს ფართოდ იქნა შესწავლილი. ,,როში”-ს მიერ დაფინანსებულ ბუნებრივად შეძენილი ინფექციის კლინიკურ კვლევებში, მკურნალობის დოზისგან დამოუკიდებლად, ოსელტამივირისადმი რეზისტენტული ვირუსი მხოლოდ ფენოტიპირებით ნანახი იყო მოზრდილებისა და მოზარდების 0.32%-ში (4/1245), გენოტიპირებით და ფენოტიპირებით (სრული გენოტიპირება არ გაკეთებულა ყველა კვლევაში) ნანახი იყო პაციენტების 0.4%-ში (5/1245), ხოლო 1-12 წლის ასაკის ბავშვებში 4.1% (19/464) ან 5.4% (25/464) შესაბამისად. ყველა შემთხვევაში ოსელსტამივირის კარბოქსილატის მიმართ რეზისტენტული ვირუსის მატარებლობა გარდამავალი იყო. პაციენტებში ვირუსის განდევნა მოხდა ნორმალურად, კლინიკური გაუარესების ნიშნების გარეშე.
ვირუსული ნეირამინიდაზას მიერ in vitro შერჩეული რამდენიმე მუტაცია იქნა აღწერილი ,,როში”-ს კვლევებში ან გამოქვეყნებულ ლიტერატურაში. რეზისტენტული მუტაციები სუბტიპებისადმი სპეციფიური ხასიათის იყო. მგრძნობელობის დაქვეითების ხარისხი მნიშვნელოვნად მერყეობს მუტაციების მიხედვით: 20-ჯერადი N1-ის I222V მუტაციისას და 30,000-ჯერადი N2-ის R292K მუტაციისას. რეზისტენტული მუტაციები ნეირამინიდაზაში არ აღწერილა ინ ვიტრო B ტიპის გრიპის ვირუსში. კლინიკურ კვლევებში და ტამიფლუთი ნამკურნალები პაციენტებიდან მოპოვებულ ვირუსებში, N1 ნეირამინიდაზას მუტაციებს (მათ შორის H5N1 ვირუსში), რომლებიც განაპირობებენ რეზისტენტობას/დაქვეითებულ მგრძნობელობას ოსელტამივირის კარბოქსილატის მიმართ, მიეკუთვნება H274Y, N294S და E119V, R292K, ხოლო N2 ნეირამინიდაზაში აღწერილი მუტაციები იყო N294შ და SASG245-248დელ. B ტიპის გრიპის ვირუსში აღწერილ იქნა G402შ მუტაციის ერთი შემთხვევა, მგრძნობელობის 4-ჯერადი დაქვეითებით და D198N მუტაციის (10-ჯერადი დაქვეითება) ერთი შემთხვევა იმუნოკომპრომეტირებულ პაციენტში.
რეზისტენტული მუტაციების მატარებელ გენოტიპებში შეგუებლობის დაქვეითების ხარისხის ცვალებადი დაქვეითება ველურ ტიპთან შედარებით. თაგვებსა და ქრცვინებში ჩატარებული კვლევები მიუთითებენ, რომ ინფექციურობის, პათოგენობის და გადაცემის თვალსაზრისით N2-ში R292K მუტაციის მატარებელი ვირუსები ჩამორჩებიან N2-ში E119V მუტაციის და B –ში D198N მუტაციის მატარებელ ვირუსებს, და ამასთან არ განსხვავდებიან მნიშვნელოვნად ველური ტიპისგან. N1-ში H274Y მუტაციის და N2-ში N294S მუტაციის მატარებელ ვირუსებს შუალედური მდგომარეობა უჭირავთ.
3.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები
3.2.1 აბსორბცია
ოსელტამივირი სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან ოსელტამივირის ფოსფატის პერორული მიღების შემდეგ. იგი სწრაფად გარდაიქმნება აქტიურ მეტაბოლიტად ძირითიდად ღვიძლის ესთერაზების საშუალებით. პლაზმაში აქტიური მეტაბოლიტის კონცენტრაციის განსაზღვრა შესაძლებელია დოზის მიღებიდან 30 წუთში, ხოლო მაქსიმალური კონცენტრაცია მიიღწევა 2-3 საათში და მნიშვნელოვნად აღემატება (20-ჯერ) პრო-წამლის კონცენტრაციას. პერორული დოზის არანაკლებ 75% ხვდება სისტემურ სისხლისმიმოქცევაში აქტიური მეტაბოლიტის სახით. აქტიური მეტაბოლიტის პლაზმური კონცენტრაცია დოზის პროპორციულია და არ არის დამოკიდებული საკვებთან ერთად მიღებაზე (იხ. 2.2 დოზირება და გამოყენება).
3.2.2 განაწილება
ადამიანებში აქტიური მეტაბოლიტის განაწილების მოცულობა (Vss) დაახლოებით 23 ლიტრია.
როგორც ცხოველებზე ჩატარებულ ექსპერიმეტებში იყო ნაჩვენები, აქტიური მეტაბოლიტი გრიპოზული ინფექციის ყველა საკვანძო ლოკალიზაციას აღწევს. ამ კვლევებში, ოსელტამივირის ფოსფატის პერორული მიღების შემდეგ აქტიური მეტაბოლიტის ანტივირუსული კონცეტრაცია ნანახი იქნა ფილტვებში, ბრონქოალვეოლურ ლავაჟში, ცხვირის ლორწოვანში, შუა ყურში და ტრაქეაში..
აქტიური მეტაბოლიტის შეკავშირება ადამიანის პლაზმის ცილებთან ძალიან მცირეა (დაახლოებით 3%). პრო-წამლის შეკავშირება ადამიანის პლაზმის ცილებთან შეადგენს 42%-ს. აღნიშნული მაჩვენებლები არ არის საკმარისი იმისათვის, რომ განაპირობოს მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები სხვა წამლებთან.
3.2.3 მეტაბოლიზმი
ოსელტამივირის ფოსფატი თითქმის მთლიანად გარდაიქმნება აქტიურ მეტაბოლიტად ძირითადად ღვიძლში განლაგებული ესთერაზების მიერ. არც ოსელტამივირი და არც მისი აქტიური მეტაბოლიტი არ წარმოადგენს ციტოქრომ P450 ძირითადი ფორმების კატალიზატორს ან ინჰიბიტორს (იხ. 2.4.3 ურთიერთქმედებები სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები).
3.2.3 გამოყოფა
აბსორბირებული ოსელტამივირი ძირითადად (>90%) გამოიყოფა აქტიურ მეტაბოლიტად გარდაქმნის გზით. აქტიური მეტაბოლიტის შემდგომი მეტაბოლიზმი აღარ ხდება და გამოიყოფა შარდით. პლაზმაში პიკური კოინცენტრაციის მიღწევის შემდეგ აქტიური მეტაბოლიტის კონცენტრაცია პაციენტების უმრავლესობაში მცირდება 6-10 სთ-იანი ნახევრადდაშლის პერიოდით.
აქტიური წამალი მთლიანად (>99%) გამოიყოფა თირკმლებით. თირკმლოვანი კლირენსი (18.8 ლ/სთ) აჭარბებს გლომელურული ფილტრაციის სიჩქარეს (7.5 ლ/სთ) რაც მიუთითებს, რომ დამატებით ადგილი აქვს ტუბულარულ ფილტრაციას. პერორულად მიღებული მონიშნული დოზის 20%-ზე ნაკლები გამოიყოფა ფეკალიებით.
3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ შემთხვევებში
თირკმლის დაზიანება
ტამიფლუს 100 მგ დოზის დრეში ორჯერ გამოყენებისას თირკმლის სხვადასხვა ხარისხის დაზიანების მქონე პაციენტებში ნაჩვენები იყო, რომ აქტიური მეტაბოლიტის სისტემური მისაწვდომობა თირკმლის ფუნქციის შესუსტების უკუპროპორციულია.
გრიპის მკურნალობა
დოზის კორექცია არ არის საჭირო როდესაც კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ-ს აღემატება, მაშინ როდესაც კრეატინინის კლირენსის 10-30 მლ/წთ მაჩვენებლებისას ტამიფლუს დოზა უნდა შემცირდეს – 75 მგ დღეში ერთხელ 5 დღის განმავლობაში. დოზირებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები არ არის პაციენტებისთვის, რომლებიც იტარებენ რუტინულ ჰემოდიალიზს და მუდმივ პერიტონეულ დიალიზს თირკმლის ტერმინალური დაავადბების გამო, აგრეთვე პაციენტებისთვის რომელთა კრეატინინის კლირენსი 10 მლ/წთ-ზე ნაკლებია (იხ. 2.2.1 დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში და 2.4 სიფრთხილის ზომები).
გრიპის პროფილაქტიკა
პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 10-30 მლ/წთ რეკომენდებულია ტამიფლუს დოზის შემცირება – 75 მგ დღეგამოშვებით ან სუსპენზიის 30 მგ ყოველდღიურად. რეკომენდაციები დოზის კორექციასთან დაკავშირებით თიკრმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისათვის, რომლებიც იტარებენ რუტინულ ჰემოდიალიზს და მუდმივ პერიტონეულ დიალიზს ან რომლებსაც აქვთ კრეატინინის კლირენსის ≤ 10 მლ/წთ, არ არის (იხ. 2.2.1 დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში და 2.4 სიფრთხილის ზომები)
ღვიძლის დაზიანება
ცხოველებზე ჩატარებული In vitro კვლევებით ნაჩვენები იყო, რომ არც ოსელტამივირის სისტემური ექსპოზიციის გაზრდა და არც მისი აქტიური მეტაბოლიტის სისტემური ექსპოზიციის მომატებაა მოსალოდნელი ღვიძლის დაზიანების მქონე პირებში (იხ. 2.2.1 დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში). უსაფრთხოება და ფარმაკოკინეტიკა ღვიძლის მძიმე დაზიანების მქონე პაციენტებში არ შესწავლილა.
ხანშიშესულები
აქტიური მეტაბოლიტის ექსპოზიცია 25-35%-ით უფრო მაღალი იყო ხანშიშესულებში (65-78 წელი) ახალგაზრდებთან შედარებით, რომლებიც ტამიფლუს შესაბამის დოზებს ღებულობდნენ. ნახევრადგამოყოფის პერიოდი ხანშიშესულებში ახალგაზრდებში მიღებული შედეგების მსგავსი იყო. სისტემური ექსპოზიციისა და ამტანობის გათვალისწინებით დოზის კორექცია, მკურნალობისას ან პროფილაქტიკისას, ხანშიშესულებში საჭირო არ არის (იხ. 2.2.1 დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში).
ბავშვები
ტამიფლუს ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი იქნა 1-16 წლის ასაკის ბავშვებში ერთჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკურ კვლევებში. მრავჯერადი დოზირების ფარმაკოკინეტიკური კვლევები 3-12 წლის ასაკის ბავშვების მცირე ჯგუფში ჩატარდა კლინიკური კვლევების ფარგლებში.
პრო-წამლისა და აქტიური მეტაბოლიტის კლირენსი უფრო სწრაფი იყო ბავშვებში მოზრდილებთან შედარებით, რაც სისტემური ექსპოზიციის ნაკლებ ხანგრძლივობაში აისახება. ოსელტამივირის კარბოქსილატის 2 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას სისტემური ექსპოზიცია მოზრდილებში 75 მგ კაფსულის ერთჯერადი მიღებისას (დაახლოებით 1 მგ/კგ) ნაჩვენები ექსპოზციის მსგავსი იყო. ოსელტამივირის ფარმაკოკინეტიკა 12 წელს გადაცილებულ ბავშვებსა და მოზრდილებში მსგავსია.
3.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოება
პრეკლინიკური მონაცემებით, უსაფრთხოების, ფარმაკოლოგიის, განმეორებითი დოზის ტოქსიურობის და გენოტოქსიურობის ჩატარებული კვლევების საფუძველზე, ადამიანისათვის განსაკუთრებული საფრთხის მიყენების შესაძლებლობა არ იქნა გამოვლენილი.
3.3.1 კარცინოგენობა
კანცეროგენული პოტენციალის სამი კვლევით (ორწლიანი კვლევები ვირთაგვებსა და თაგვებზე ოსელტამივირის გამოყენებით და ექვსთვიანი ტრანსგენული Tg:AC თაგვების კვლევა აქტიური მეტაბოლიტის გამოყენებით) ოსელტამივირის კარცინოგენობა არ იყო გამოვლენილი.
3.3.2 მუტაგენობა
ოსელტამივირმა და მისმა აქტიურმა მეტაბოლიტმა არ აჩვენეს გენოტქსიურობა ტესტების სტანდარტულ ნაკრებზე.
3.3.3 ნაყოფიერების დარღვევა
ვირთაგვეზე ჩატარებულ ნაყოფიერების შემსწავლელ კვლევაში, რომელშიც გამოყენებულმა დოზამ შეადგინა 1500 მგ/კგ/დღეში, გვერდითი ეფექტები არ გამოვლენილა არცერთ სქესში.
3.3.4 ტერატოგენობა
ტერატოგენობის შემსწავლილი კვლევები ჩატარდა ვირთაგვებსა და ბოცვრებში, რომლებშიც გამოიყენეს 1500 მგ/კგ/დღეში და 500 მგ/კგ/დღეში დოზები შესაბამისად. უარყოფითი ზეგავლენა ემბრიონის/ნაყოფის განვითარებაზე არ აღნიშნულა. ვირთაგვებზე ჩატარებულ პრე-/პოსტნატალურ კვლევებში მშობიარობის გახანგრძლივება აღინიშნა 1500 მგ/კგ/დღეში დოზების გამოყენებისას, ამავდროულად, გასათვალისწინებელია, რომ ადამიანებში გამოყენებულ დოზასა და ვირთაგვებში მაქსიმალური ეფექტის არმქონე დოზას (500 მგ.კგ/დღეში) შორის უსაფრთხოების მარაგი ოსელტამივირსათვის 480-ჯერ და აქტიური მეტაბოლიტისათვის 44-ჯერ განსხვავდება შესაბამისად. პრეპარატის ექსპოზიციამ ნაყოფზე შეადგინა დედებში დაფიქსირებული მაჩვენებლის დაახლოებით 15-20%.
3.3.5 სხვა
მეძუძურ ვირთხებში, ოსელტამივირი და აქტიური მეტაბოლიტი გამოიყოფა რძით. უცნობია ხვდება თუ არა ოსელტამივირი ან მისი აქტიური მეტაბოლიტი ადამიანის რძეში. ცხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტების საფუძველზე შეგვიძლია ვივარაულოთ, რომ დედის რძეში ოსელტამივირის და აქტიური მეაბოლიტის მოსალოდნელი კონცენტრაციაა 0.01 მგ/დღეში და 0.3 მგ/დღეში.
ზღვის გოჭებში ჩატარებული “მაქსიმიზაციის” ტესტით ნაჩვენები იყო, რომ ოსელტამივირმა შესაძლოა კანის რეაქციების პროვოცირება მოახდინოს. არაფორმირებული აქტიური მეტაბოლიტის გამოყენებისას ცხოველების დაახლოებით 50% განუვითარდა ერითემა. თვალის გაღიზიანების შექცევადი მოვლენები აღინიშნა ბოცვრებში.
მართალია, მოზრდილ ვირთაგვებში ოზელტამივირის ერთჯერადი მაღალი დოზის გამოყენებას რაიმე ეფექტი არ მოჰყოლია, 7 დღის ვირთაგვებში აღინიშნა ტოქსიურობის მოვლენები, მათ შორის სიკვდილიც. აღნიშნული ეფექტები აღინიშნა 657 მგ/კგ და უფრო მაღალი დოზის გამოყენებისას. 500 მგ/კგ დოზის გამოყენებას არ ახლდა გვერდითი ეფექტების განვითარება, მათ შორის ხანგრძლივი მკურნალობის შემდეგაც (500 მგ/კგ დოზის 7-21 დღის მანძილზე მშობიარობის შემდეგ)
4. ფარმაცევტული თვისებები
4.1 შენახვა
ფხვნილი პერორული სუსპენზიის დასამზადებლად.
ფხვნილი: არ შეინახოთ 25 °C-ზე მაღალ ტემპერატურაზე.
მომზადებული სხნარი: 10 დღე, არ შეინახოთ 25 °C-ზე მაღალ ტემპერატურაზე, ან 17 დღე მაცივარში (2 °C - 8 °C ტემპერატურაზე.)
4.2. გამოყენებასთან, მოპრყობასთან და გადაგდებასთან დაკავშირებული სპეციალური ინსტრუქციები
სტაბილობა
არ შეიძლება მედიკამენტის გამოყენება შეფუთვაზე მითითებული შენახვის ვადის გასვლის შემდეგ.
მოპრყობა და გადაგდება
სუსპენზიის მომზადება ტამიფლუს ფხვნილისგან
პაციენტებზე გაცემამდე რეკომენდებულია ტამიფლუს სუსპენზია მოამზადოს ფარმაცევტმა (იხ. 2.2 დოზირება და გამოყენება)
1. მოხსენით თავსახური ფხვნილის გამოსათავისუფლებლად.
2. გაზომეთ 52 მლ სასმელი წყალი. გამოიყენეთ მენზურა (როდესაც თან ახლავს) და შეავსეთ მითითებულ დონემდე.
3. დაამატეთ 52 მლ წყალი ფლაკონში, ხელახლა დაახურეთ თავსახური და კარგად შეანჯღრიეთ ფლაკონი 15 წამის განმავლობაში.
4. მოხსენით ბავშვებისგან დამცავი თავსახური და ჩადგით ადაპტერი ფლაკონში.
5. დახურეთ ფლაკონი თავსახურით, ამით დარწმუნდებით, რომ ადაპტერი ზუსტად ერგება ფალკონს და შეამოწმებთ ბავშვებისგან დამცავი თავსახურის სტატუსს.
ინსტრუქცია და პერორული დოზის გამანაწილებელი უნდა მიეწოდოს პაციენტს. სასურველია მომზადებული სუსპენზიის შენახვის ვადა მითითებული იყოს ფლაკონის ეტიკეტზე.
4.3 გამოშვების ფორმა
75 მგ-იანი კაფსულები ............... 10
ფლაკონი ფხვნილით პერორული სუსპენზიის მოსამზადებლად ......... 1
მედიკამენტი შეინახეთ ბავშვებისგან დაცულ ადგილას
Current at June 2008
Made in Switzerland by F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel
Licenser:
Gilead Sciences, Foster City
California, USA
ტამიფლუს მიქსტურის მომზადების წესი
თუ კომერციულად წარმოებული ტამიფლუს სუსპენზია პერორალური მიღებისთვის არ არის ხელმისაწვდომი, ასეთ შემთხვევაში მოზრდილებმა, მოზარდებმა და ბავშვებმა, რომელთაც არ შეუძლიათ კაფსულის გადაყლაპვა, შეიძლება მიიღონ ტამიფლუს შესაბამისი დოზა კაფსულის შიგთავსის გახსნით მცირე რაოდენობით (მაქსიმუმ 1 ჩაის კოვზი) ტკბილ საკვებ პროდუქტში (მწარე გემოს დასაფარად), როგორიცაა კაკაო (შაქრიანი ან უშაქრო), თაფლი (მხოლოდ 2 წელზე მეტ ბავშვებში), შაქრიანი წყალი, დამტკბარი რძე, ვაშლის წვენი ან იოგურტი. მიქსტურა კარგად უნდა იქნეს მორეული და მიეცეს პაციენტს დამზადებისთანავე.
გაითვალისწინიეთ შემდეგი ინსტრუქციები პაციენტებისთვის, რომელთაც ესაჭიროებათ 30-60მგ ტამიფლუს დოზა:
1. ფრთხილად გახსენით ტამიფლუს ერთი 75მგ-იანი კაფსულა და მთელი ფხვნილი ჩაყარეთ ერთ–ერთ ჯამში.
2. ნიშნულებიანი (ანუ გრადუირებული) შპრიცით ჯამში ჩაასხით 5 მლ წყალი და მოურიეთ დაახლოებით 2 წუთის განმავლობაში.
3. შპრიცის საშუალებით ჯამიდან ამოიღეთ მიქსტურის საჭირო რაოდენობა. იხილეთ ცხრილი ქვემოთ პაციენტის წონის მიხედვით საჭირო დოზის გამოსათვლელად. არ არის საჭირო გაუხსნელი თეთრი ფხვნილის ამოღება, ვინაიდან იგი ინერტული მასალაა. შპრიცის შიგთავსი ჩაასხით მეორე ჯამში. გადაღვარეთ გამოუყენებელილ მიქსტურის ნარჩენი.
4. რეკომენდებული დოზაა 30მგ, 45მგ ან 60მგ 2-ჯერ დღეში 5 დღის განმავლობაში და ერთხელ დღეში პრვენციისთვის
5. მკურნალობისთვის საჭირო რაოდენობის მიქსტურა ჩაასხით მეორე ჯამში და მწარე გემოს დასაფარად მიქსტურას დაამატეთ მცირე რაოდენობით (მაქსიმუმ 1 ჩაის კოვზი) ტკბილი საკვები პროდუქტი და კარგად მოურიეთ.
6. კარგად შეურიეთ და ჯამის მთლიანი შიგთავსი მიეცით პაციენტს. მიქსტურა უნდა დაილიოს მომზადებისთანავე. თუკი ჯამში დარჩა მიქსტურა, მოავლეთ მცირე რაოდენობით წყალი და დანერჩენილი მიქსტურაც დაალევინეთ პაციენტს.
გაითვალისწინიეთ შემდეგი ინსტრუქციები პაციენტებისთვის, რომელთაც ესაჭიროებათ 75მგ ტამიფლუს დოზა:
1. ფრთხილად გახსენით ტამიფლუს ერთი 75მგ-იანი კაფსულა და მთელი ფხვნილი ჩაყარეთ ერთ–ერთ ჯამში.
2. მწარე გემოს დასაფარად მიქსტურას დაამატეთ მცირე რაოდენობით (მაქსიმუმ 1 ჩაის კოვზი) ტკბილი საკვები პროდუქტი და კარგად მოურიეთ.
3. კარგად შეურიეთ და ჯამის მთლიანი შიგთვსი მიეცით პაციენტს. მიქსტურა უნდა დაილიოს მომზადებისთანავე. თუკი ჯამში დარჩა მიქსტურა, მოავლეთ მცირე რაოდენობით წყალი და დანერჩენილი მიქსტურაც დაალევინეთ პაციენტს.
გაიმეორეთ აღნიშნული პროცედურა მედიკამენტის მიღების ყოველ ჯერზე.
1.1 თერაპიული/ფარმაკოლოგიური კლასი
ანტივირუსული საშუალება
1.2 დოზირების ფორმის ტიპი
მყარი კაფსულა
75 მგ კაფსულა, რომელიც შედგება ნაცრისფერი გაუმჭვირვალე სხეულისგან, რომელსაც აქვს წარწერა “ROCHE” და ღია ყვითელი გაუმჭვირვალე თავსახურისგან წარწერით “75 მგ”. წარწერები ლურჯია.
ფხვნილი ორალური სუსპენზიისათვის.
ფხვნილი არის გრანულოვანი ან შეწებებული გრანულოვანი თეთრიდან ღია მოყვითალო შეფერილობამდე.
1.3 გამოყენების მეთოდი
ორალური
1.4 სტერილობა/რადიოაქტიური ნივთიერებების შემცველობა
არ მიესადაგება
1.5 თვისობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა
აქტიური ნივთიერება: ოსელტამივირის ფოსფატი
75 მგ-იანი კაფსულა, რომელიც შეიცავს 98.5 მგ ოსელტამივირის ფოსფატს, შეესაბამება ოსელტამივირის 75 მგ-ს.
ფხვნილი ორალური სუსპენზიისათვის, რომელიც წყალში გახსნისას 1.2% -მდე შეიცავს 12 მგ/მლ ოსელტამივირს.
შემავსებლების ჩამონათვალი
შეიცავს სორბიტოლს და ნატრიუმის ბენზოატს
2. კლინიკური თვისებები
2.1 ჩვენებები
ტამიფლუ ნაჩვენებია გრიპის სამკურნალოდ მოზრდილებსა და 1 წლის ან მეტი ასაკის ბავშვებში (იხილეთ თავი 2.4 განსაკუთრებული მითითებებისათვის და თავი 3.3 --- უსაფრთხოებისათვის).
ტამიფლუ ნაჩვენებია გრიპის პროფილაქტიკისათვის მოზრდილებსა და 1 წლის ან მეტი ასაკის ბავშვებში.
2.2 დოზირება და გამოყენება
ტამიფლუს მიღება შესაძლებელია საკვებთან ან მის გარეშე. (იხ. ფარმაკოკინეტიკა). თუმცა, ზოგიერთ პაციენტში საკვებთან ერთად მიღებამ შესაძლოა გაზარდოს მისი ამტანობა.
თუ კომერციულად წარმოებული ტამიფლუს სუსპენზია პერორალური მიღებისთვის არ არის ხელმისაწვდომი, ასეთ შემთხვევაში მოზრდილებმა, მოზარდებმა და ბავშვებმა, რომელთაც არ შეუძლიათ კაფსულის გადაყლაპვა, შეიძლება მიიღონ ტამიფლუს შესაბამისი დოზა (იხ. მიქსტურის მომზადების წესი ინსტრუქციის ბოლოში) კაფსულის შიგთავსის გახსნით მცირე რაოდენობით (მაქსიმუმ 1 ჩაის კოვზი) ტკბილ საკვებ პროდუქტში (მწარე გემოს დასაფარად), როგორიცაა კაკაო (შაქრიანი ან უშაქრო), თაფლი (მხოლოდ 2 წელზე მეტ ბავშვებში), შაქრიანი წყალი, დამტკბარი რძე, ვაშლის წვენი ან იოგურტი. მიქსტურა კარგად უნდა იქნეს მორეული და მიეცეს პაციენტს დამზადებისთანავე. პაციენტმა მიქსტურა უნდა მიიღოს დამზადებისთანავე.
სტანდარტული დოზირება
გრიპის მკურნალობა
მკურნალობა უნდა დაიწყოს გრიპის სიმპტომების გამოვლენიდან პირველი ან მეორე დღის განმავლობაში.
მოზრდილები და მოზარდები
ტამიფლუს კაფსულების რეკომენდებული პერორალური დოზა მოზრდილებსა და ≥13 წლის და მეტი ასაკის ბავშვებში შეადგენს 75 მგ დღეში ორჯერ 5 დღის განმავლობაში. მოზრდილებს, 13 წლის და მეტი ასაკის ბავშვებს, რომელთაც უჭირთ კაფსულების გადაყლაპვა შეუძლიათ მიიღონ ტამიფლუს სუსპენზია 75 მგ დღეში ორჯერ 5 დღის განმავლობაში.
ბავშვები
ბავშვებს, რომლებიც იწონიან >40 კგ და შეუძლიათ გადაყლაპონ კაფსულა ასევე შეუძლიათ მიიღონ 75 მგ-იანი კაფსულა დღეში ორჯერ როგორც ტამიფლუს სუსპენზიის (იხ. ქვემოთ) რეკომენდებული დოზის ალტერნატივა.
≥1 ასაკის ბავშვებში ტამიფლუს სუსპენზიის შემდეგი, წონაზე-დამოკიდებული, დოზირების რეჟიმებია რეკომენდებული.
| ≤ 15 კგ | 30 მგ დღეში ორჯერ |
| 15 კგ - 23 კგ | 45 მგ დღეში ორჯერ |
| 23 კგ - 40 კგ | 60 მგ დღეში ორჯერ |
| 40 კგ | 75 მგ დღეში ორჯერ |
სპეციალური გამანაწილებელი 30 მგ, 45 მგ და 60 მგ დანაყოფებით თან ახლავს შეფუთვას ორალური სუსპენზიის დოზირებისათვის.
რეკომენდებულია, რომ ტამიფლუს ფხვნილი ორალური სუსპენზიისათვის პაციენტისათვის მისაცემად უნდა განაზავოს ფარმაცევტმა (იხ. თავი 4.2 გამოყენებასთან, მოპრყობასთან და გადაგდებასთან დაკავშირებული სპეციალური ინსტრუქციები).
გრიპის პროფილაქტიკა
მოზრდილები და მოზარდები
ტამიფლუს რეკომენდებული დოზა გრიპის პროფილაქტიკისათვის გრიპით დაავადებულ პირთან ახლო კონტაქტის შემდეგ შეადგენს 75 მგ-ს დღეში ერთხელ 10 დღის განმავლობაში. მკურნალობა უნდა დაიწყოს კონტაქტიდან ორი დღის ფარგლებში. გრიპის ეპიდემიისას ტამიფლუს რეკომენდებული პროფილაქტიკური დოზა შეადგენს 75 მგ-ს დღეში ერთხელ. უსაფრთხოება და ეფექტურობა ნაჩვენები იყო 6 კვირამდე პერიოდისათვის. დამცავი ეფექტის მოქმედების ხანგრძლივობა პრეპარატის მიღების პერიოდით შემოიფარგლება.
ბავშვები
ბავშვებს, რომლებიც იწონიან >40 კგ და შეუძლიათ გადაყლაპონ კაფსულა ასევე შეუძლიათ მიიღონ 75 მგ-იანი კაფსულა დღეში ერთხელ როგორც ტამიფლუს სუსპენზიის (იხ. ქვემოთ) რეკომენდებული დოზის ალტერნატივა.
≥1 ასაკის ბავშვებში ტამიფლუს სუსპენზიის შემდეგი წონაზე-დამოკიდებული დოზირების რეჟიმებია რეკომენდებული.
| სხეულის წონა | რეკომენდებული დოზა 10 დღისათვის |
| ≤ 15 კგ | 30 მგ დღეში ერთხელ |
| 15 კგ - 23 კგ | 45 მგ დღეში ერთხელ |
| 23 კგ - 40 კგ | 60 მგ დღეში ერთხელ |
| 40 კგ | 75 მგ დღეში ერთხელ |
სპეციალური გამანაწილებელი 30 მგ, 45 მგ და 60 მგ დანაყოფებით თან ახლავს შეფუთვას ორალური სუსპენზიის დოზირებისათვის.
რეკომენდებულია, რომ ტამიფლუს ფხვნილი ორალური სუსპენზიისათვის პაციენტისათვის მისაცემად უნდა განაზავოს ფარმაცევტმა (იხ. თავი 4.2 გამოყენებასთან, მოპრყობასთან და გადაგდებასთან დაკავშირებული სპეციალური ინსტრუქციები).
2.2.1 დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში
პაციენტები თირკმლების დაზიანებით
გრიპის მკურნალობა
დოზის კორექცია არ არის საჭირო თუ კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ-ს აღემატება. თუ კრეატინინის კლირენსი 10-30 მლ/წთ ფარგლებშია, მაშინ რეკომენდებულია ტამიფლუს დოზის შემცირება – 75 მგ დღეში ერთხელ 5 დღის განმავლობაში. პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით ≤ 10 მლ/წთ ან პაციენტებში თირკმლის მძიმე უკმარისობით, რომლებიც იმყოფებიან ჰემოდიალიზზე ან უტარდებათ მუდმივი პერიტონეული დიალიზი დოზირებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები არ არსებობს (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში და 2.4 განსაკუთრებული მითითებები).
გრიპის პროფილაქტიკა
დოზის კორექცია არ არის საჭირო თუ კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ-ს აღემატება. თუ კრეატინინის კლირენსი 10-30 მლ/წთ ფარგლებშია, მაშინ რეკომენდებულია ტამიფლუს დოზის შემცირება – 75 მგ დღეგამოშვებით ან სუსპენზიის 30 მგ დღეში ერთხელ. თირკმლის უკმარისობის ტერმინალური სტადიის მქონე პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან ჰემოდიალიზზე ან უტარდებათ პერიტონეული დიალიზი დოზირებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები არ არსებობს (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში და 2.4 განსაკუთრებული მითითებები).
ღვიძლის ფუნქციების დარღვევების მქონე პაციენტები
გრიპის მკურნალობის ან პროფილაქტიკის დროს დოზის კორექცია არ არის საჭირო ღვიძლის ფუნქციების მსუბუქი ან საშუალო დარღვევის მქონე პაციენტებში (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში). ღვიძლის ფუნქციების მძიმე დარღვევის მქონე პაციენტებში არ არის შესწავლილი პრეპარატის უსაფრთხოება და ფარმაკოკინეტიკა.
ხანშიშესული პაციენტები
დოზის კორექცია არ არის საჭირო ხანშიშესულ პაციენტებში ტამიფლუთი მკურნალობისას ან პროფილაქტიკური გამოყენებისას (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში).
ბავშვები
ტამიფლუს უსაფრთხოება და ეფექტურობა 1 წლის ასაკამდე ბავშვებში არ არის დადასტურებული (იხ. 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში). ამიტომ არ შეიძლება პრეპარატის გამოყენება 1 წლამდე ბავშვებში (იხ. 3.3 პრეკლინიკური მონაცემები).
2.3 უკუჩვენებები
მომატებული მგრძნობელობა ოსელტამივირის ფოსფატის ან პრეპარატის რომელიმე კომპონენტისადმი.
2.4 სიფრთხილის ზომები
2.4.1. ზოგადი
ტამიფლუთი მკურნალობის დროს უპირატესად ბავშვებში და მოზარდებში აღწერილია კონვულსია და ცხელების მსგავსი ნეიროფსიქიატრიული მოვლენები. იშვიათ შემთხვევებში ამ მოვლებმა გამოიწვიეს შემთხვევითი დაზიანებები. ტამიფლუს როლი ამ მოვლენების განვითარებაში უცნობია და აღნიშნული მოვლენები ასევე აღწერილი იქნა გრიპით დაავადებულ იმ პაციენტებში, რომლებიც არ იღებდნენ ტამიფლუს (იხ. 2.6.2 პოსტ მარკეტინგი).
პაციენტებს, განსაკუთრებით კი ბავშვებს და მოზარდებს ესაჭიროებათ დაკვირვება იმისათვის, რომ არ დარჩეს უყურადღებოდ უჩვეულო ქცევის ნიშნები.
მონაცემები A და B ტიპის გრიპის ვირუსებით გამოწვეული დაავადებების გარდა სხვა მდგომარეობების სამკურნალოდ ტამიფლუს ეფექტურობის შესახებ არ არსებობს.
გრიპის სამკურნალოდ ან პროფილაქტიკისათვის იმ პაციენტებში, რომელთა კრეატინინის კლირენსი არის 10-30 მლ/წთ საჭიროა მოხდეს ტამიფლუს დოზის კორექცია. პაციენტებისათვის, რომლებიც იმყოფებიან ჰემოდიალიზზე ან უტარდებათ პერიტონეული დიალიზი თირკმლის უკმარისობის ტერმინალური სტადიის დროს და პაციენტებისათვის, რომელთა კრეატინინის კლირენსი არის ≤10 მლ/წთ, ტამიფლუს დოზირებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები არ არსებობს (იხ. 2.2.1 დოზირებასთან დაკავშირებული ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციალურ პოპულაციებში).
30გ ტამიფლუს ფხვნილის ბოთლი ორალური სუსპენზიისათვის შეიცავს 25.713 გ სორბიტოლს. დღეში ორჯერ მიღებული 45 მგ ოსელტამივირის ერთი დოზა შეიცავს 2.6 გ სორბიტოლს. პაციენტებისათვის, რომელთაც აქვთ ფრუქტოზის თანდაყოლილი აუტანლობა აღნიშნული რაოდენობა აღემატება სორბიტოლის რეკომენდებულ დღიურ მაქსიმუმს. ტამიფლუ არ უნდა იქნას გამოყენებული 1 წლამდე ბავშვებში (იხ. 3.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოება).
4.2 ზეგავლენა ავტომანქანის და მანქანა-დანადგარების მართვის უნარზე
არ მიესადაგება
2.4.3 ურთიერთქმედებები სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები
ოზელტამივირის ფარმაკოლოგიური და ფარმაკოკინეტიკური კვლევები მიუთითებენ, რომ კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები ნაკლებად სავარაუდოა.
ოზელტამივირი თითქმის ბოლომდე გარდაქიმნება აქტიურ მეტაბოლიტად (ოზელტამივირის კარბოქსილატი) ძირითადად ღვიძლში განლაგებული ესთერაზების მიერ. ესთერაზებზე კონკურენციით განპირობებული ურთიერთქმედებები ლიტერატურაში მწირადაა ასახული. ოზელტამივირისა და მისი აქტიური მეტაბოლიტის ცილებთან შეკავშირების დაბალი ხარისხი გვაფიქრებინებს, რომ წამლების ჩანაცველასთან დაკავშირებული ურთიერთქმედებები ნაკლებად სავარაუდოა.
In vitro კვლევებით ნაჩვენები იყო, რომ არც ოსელტამივირი და არც მისი აქტიური მეტაბოლიტი არ წარმოადგენენ სპეციფიკურ სუბსტრატს P450 სისტემის შერეული ფუქნციის მქონე ოქსიდაზებისათვის ან გლუკურონილ ტრანსფერაზებისათვის (იხ. 3.2 ფარმაკოკინეტიკა). მონაცემები პერორულ კონტრაცეპტივებთან ურთიერთქმედებასთან დაკავშირებით არ მოიპოვება.
ციმეტიდინი, ციტოქრომ P450 იზოფორმების არასპეციფიური ინჰიბიტორი, რომელიც კონკურირებს ფუძე ან კათიონური ნივთიერებების რენული სეკრეციისათვის, არ ახდენს ზეგავლენას ოსელტამივირის ან მისი აქტიური მეტაბოლიტის კონცენტრაციაზე პლაზმაში.
კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები, რომელიც მოიცავს კონკურენციას თირკმლის სამკურნალოდ სეკრეციისათვის ნაკლებად სავარაუდოა ამ პრეპარატების უსაფრთხოების ცნობილი მონაცემების, აქტიური მეტაბოლიტის ელიმინაციის თავისებურებების (გორგლოვანი ფილტრაცია და ანიონური მილაკოვანი ფილტრაცია) და ამ გზების გამოყოფის შესაძლებლობების გათვალისწინებით. პრობენიციდის ერთდროული გამოყენება იწვევს აქტიური მეტაბოლიტის ექსპოზიციის დაახლოებით 2-ჯერ ზრდას თირკმელში აქტიური მილაკოვანი სეკრეციის დაქვეითების ხარჯზე. აქტიური მეტაბოლიტის უსაფრთხოების ფართო დიაპაზონის გამო ტამიფლუს დოზის კორექცია საჭირო არ არის მისი პრობენიციდთან ერთად გამოყენებისას. თუმცა, აქტიური მეტაბოლიტის უსაფრთხოების ფართო მარაგის ხარჯზე, დოზის კორექცია პრობენციდთან ერთდროული გამოყენებისას საჭირო არ არის.
ამოქსიცილინთან ერთდროული გამოყენება არ ახდენს ზეგავლენას არცერთი ნაერთის კონცენტრაციზე პლაზმაში, რაც მიუთითებს, რომ ანიონურ სეკრეციაზე კონკურენცია არ არის მნიშვნელოვანი.
პარაცეტამოლის ერთდროული გამოყენება არ ახდენს ზეგავლენას ოსელტამივირის, მისი აქტიური მეტაბოლიტის ან პარაცეტამოლის კონცენტრაციაზე პლაზმაში.
ფარმაკოკინეტიკური ურთიერთქმედება არ აღნიშნულა ოსელტამივირის ან მისი აქტიური მეტაბოლიტის პარაცეტამოლთან, აცეტილ სალიცილის მჟავას, ციმეტიდინთან ან ანტაციდებთან (მაგნიუმის და ალუმინის ჰიდროქსიდები და კალციუმის კარბონატები) ერთად გამოყენების დროს.
III ფაზის კლინიკურ კვლევებში ტამიფლუ ინიშნებოდა სამკურნალო და პროფილაქტიკური მიზნებისათვის ხშირად გამოყენებად პრეპარატებთან ერთად, როგორიცაა აგფ ინფიბიტორები (ენალაპრილი, კაპტოპრილი), თიაზიდური შარდმდენები (ბენდროფლუაზიდი (ბენდროფლუმეთიაზიდი), ანტიბიოტიკები (პენიცილინი, ცეფალოსპორინი, აზითრომიცინი, ერითრომიცინი და დოქსიციკლინი), H2 რეცეპტორების ბლოკატორები (რანიტიდინი, ციმეტიდინი), ბეტა ბლოკატორები (პროპრანოლოლი), ქსანტინები (თეოფილინი) სიმპათომიმეტიკები (ფსევდოეფედრინი), ოპიოიდები (კოდეინი), კორტიკოსტეროიდები, ინჰალაციური ბრონქოდილატატორები და ანალგეტიკები (ასპირინი, იბუპროფენი და პარაცეტამოლი). გვერდითი მოვლენების პროფილის ან სიხშირის ცვლილება ტამიფლუსა და ამ მედიკამენტების ერთდროული გამოყენებისას არ აღნიშნულა.
2.5 გამოყენება განსაკუთრებულ პოპულაციებში
2.5.1 ორსულობა
B კატეგორიის ორსულობა
ბოცვრებსა და ვირთაგვებზე ჩატარებულ რეპროდუქციულ კვლეებში ტერატოგენული ეფექტი არ აღნიშნულა. ოსელტამივირის გამოყენებულმა არც ერთმა დოზამ არ იქონია ზეგავლენა ფერტილობაზე. პრეპარატის ექსპოზიციამ ნაყოფზე შეადგინა დედებში დაფიქსირებული მაჩვენებლის დაახლოებით 15-20%.
ამჟამად, მონაცემები ორსული ქალების მკურნალობის შესახებ არასაკმარისია და ამგვარად, შეუძლებელია ოსელტემავირის ფოსფატის გამოყენებით გამოწვეული ნაყოფის განვითარების მანკების და გვერდითი მოვლენების რისკის შეფასება. ამიტომ ტამიფლუ ორსულობის დროს უნდა დაინიშნოს მხოლოდ მაშინ, როდესაც პოტენციური სარგებელი დედისათვის აღემატება ნაყოფისათვის პოტენციურ რისკს.
2.5.2 მეძუძური ქალები
მეძუძურ ვირთაგვებში ოსელტამივირი და მისი აქტიური მეტაბოლიტი გამოიყოფა რძით. უცნობია ხვდება თუ არა ოსელტამივირი ან მისი აქტიური მეტაბოლიტი ადამიანის რძეში. ცხოველებზე მიღებული შედეგების ექსტრაპოლაციით ნაჩვენები იყო, რომ დედის რძეში ოსელტამივირის სავარაუდო კონცენტრაცია შეადგენდა 0.01 მგ/დღეში, ხოლო აქტიური მეტაბოლიტის - 0.3 მგ/დღეში. აღნიშნული ნივთიერების სავარაუდო რაოდენობა რძეში შეადგენს 0.01 მგ/დღეში, ხოლო აქტიური მეტაბოლიტის - 0.3 მგ/დღეში. ასე, რომ მეძუძურ ქალებში ტამიფლუ უნდა დაინიშნოს მხოლოდ მაშინ, როდესაც პოტენციური სარგებელი დედისათვის აღემატება პოტენციურ რისკს ჩვილისათვის.
2.5.3 გამოყენება პედიატრიაში
იხილეთ 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში.
2.5.4 გამოყენება გერიატრიაში
იხილეთ 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში.
2.5.5 თირკმლის ფუნქციის დარღვევები
იხილეთ 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში.
2.5.6 ღვიძლის ფუნქციის დარღვევევბი
იხილეთ 2.2.1 დოზირების სპეციალური ინსტრუქციები და 3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა სპეციფიურ პოპულაციებში.
2.6 არასასურველი მოვლენები
2.6.1 კლინიკური კვლევები
კლინიკური კვლევები მოზრდილებში
2107 პაციენტში (მათ შორის პლაცებოს, ტამიფლუს 75მგ და 150 მგ-ის რეციპიენტები), რომლებიც მონაწილეობდნენ მოზრდილებში გრიპის მკურნალობის III ფაზის კვლევებში ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები იყო გულისრევა და ღებინება. აღნიშნული მოვლენები გარდამავალი იყო და როგორც წესი ვლინდებოდა პირველი დოზის მიღების შემდეგ. შემთხვევათა უმრავლესობაში მკურნალობა არ შეწყვეტილა. რეკომენდებული დოზის – 75მგ დღეში ორჯერ, გამოყენებისას სამმა პაციენტმა დატოვა კვლევა გულისრევის გამო და კიდევ სამმა პირღებინების გამო.
III ფაზის კვლევებში ზოგიერთი გვერდითი მოვლენა უფრო ხშირად განუვითადა ტამიფლუს რეციპიენტებს პლაცებოსთან შედარებით. გვერდითი მოვლენები, რომლებიც ყველაზე ხშირად ვითარდებოდა ტამიფლუს რეკომენდებული სამკურნალო და პროფილაქტური დოზირებისას მოცემულია 1-ელ ცხრილში. იგი მოიცავს როგორც ახალგაზრდა ჯანმრთელ მოზრდილებს ასევე რისკის ქვეშ მყოფ პირებს (გრიპის გართულებების განვითარების მაღალი რისკის პაციენტები, მაგ., ხანშიშესულები და გულის ან სასუნთქი გზების ქრონიკული დაავადების მქონე პირები).
გვერდითი მოვლენები, რომლებიც ვლინდებოდა 1% სიხშირით და უფრო ხშირად ტამიფლუს გამოყენებისას ვიდრე პლაცებოსი, დამოუკიდებლად მიზეზისა, იყო გულისრევა, პირღებინება, მუცლის ტკივილი და თავის ტკივილი.
ცხრილი N1 გრიპით ბუნებრივი გზით დაავადებული პაციენტების კვლევაში აღწერილი ყველაზე ხშირი არასასურველი მოვლენები
| გვერდითი ეფექტი | მკურნალობა * | პროფილაქტიკა | ||
| პლაცებო n = 1050 | ოსელტამივირი 75 მგ დღეში ორჯერ n = 1057 | პლაცებო n = 1434 | ოსელტამივირი 75 მგ დღეში ორჯერ n = 1480 | |
| გულისრევა (ღებინების გარეშე) | 71 (6.8%) | 113 (10.7%) | 56 (3.9%) | 104 (7.0%) |
| ღებინება | 32 (3.0%) | 85 (8.0%) | 15 (1.0%) | 31 (2.1%) |
| დიარეა | 84 (8.0%) | 58 (5.5%) | 38 (2.6%) | 48 (3.2%) |
| ბრონქიტი | 52 (5.0%) | 39 (3.7%) | 17 (1.2%) | 11 (0.7%) |
| მუცლის ტკივილი | 21 (2.0%) | 23 (2.2%) | 23 (1.6%) | 30 (2.0%) |
| თავბრუსხვევა | 31 (3.0%) | 20 (1.9%) | 21 (1.5%) | 24 (1.6%) |
| თავის ტკივილი | 16 (1.5%) | 17 (1.6%) | 251 (17.5%) | 298 (20.1%) |
| უძილობა | 10 (1.0%) | 11 (1.0%) | 14 (1.0%) | 18 (1.2%) |
| ხველა | 12 (1.1%) | 10 (0.9%) | 86 (6.0%) | 83 (5.6%) |
| ვერტიგო | 6 (0.6%) | 9 (0.9%) | 3 (0.2%) | 4 (0.3%) |
| სისუსტე | 7 (0.7%) | 8 (0.8%) | 107 (7.5%) | 117 (7.9%) |
* ჩამოთვლილია გვერდითი მოვლენები, რომლებიც ყველაზე ხშირად განვითარდა მკრნალობის შემსწავლელ კვლევებში ოსელტამივირის 75მგ დღეში ორჯერ მიღებისას. გვერდითი მოვლენები დალაგებულია განვითარების სიხშირის კლების მოხედვით.
მთლიანობაში, გვერდითი მოვლენების პროფილი ”რისკის” ჯგუფის პაციენტებში თვისობრივად მსგავსი იყო ჯანმრთელ ახალგაზრდა მოზრდილებში აღნიშნული პროფილისა.
პროფილაქტიკის შემსწავლელი კვლევები
3434 პირმა (მოზარდები, ჯანმრთელი მოზრდილები და ხანშიშესულები) მიიღო მონაწილეობა გრიპის პროფილაქტიკის შემსწავლელ III ფაზის კვლევებში. მათგან 1480 ღებულობდა რეკომენდებულ დოზას 75 მგ დღეში ერთხელ 6 კვირის განმავლობაში. მკურნალობის უფრო დიდი ხანგრძლივობის მიუხედავად, არასასურველი ეფექტები თვისობრივად მკურნალობის კვლევებში აღნიშნული პროფილის მსგავსი იყო (ცხრილი #1). შემდეგი არასასურველი მოვლენები პროფილაქტიკის კვლევებში უფრო ხშირად იჩენდა თავს ტამიფლუს გამოყენებისას პლაცებოსთან შედარებით, ეს მოვლნები ასევე უფრო ხშირი იყო მკურნალობის კვლევებში: ტკივილი, რინორეა, დისპეფსია და ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია. 942 ხანშიშესულ პაციენტში, რომლებიც ღებულობდნენ ტამიფლუს ან პლაცებოს, არ აღინიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სხვაობა უსაფრთხოების პროფილში ახალგაზრდა პოპულაციასთან შედარებით.
მკურნალობის შემსწავლელი კვლევები ბავშვებში
1-12 წლის ასაკის 1032 ბავშვმა (მათ შორის 1-12 წლის 698 სხვა მხრივ ჯანმრთელი ბავშვი და 6-12 წლის 334 ბავშვი ასთმით) მიიღო მონაწილეობა ოსელტამივირით გრიპის მკურნალობის შემსწავლელ III ფაზის კვლევებში. 515 ბავშვი იქნა ნამკურნალები ოსელტამივირის სუსპენზიით.
ყველაზე ხშირ გვერდით მოვლენას მიეკუთვნებოდა ღებინება. სხვა ხშირი გვერდითი მოვლენები იყო მუცლის ტკივილი, სისხლდენა ცხვირიდან, ყურის ტკივილი და კონიუქტივიტი. ეს მოვლენები ჩვეულებრივ მხოლოდ ერთხელ გამოვლინდა, განიკურნა მიუხედავად მკურნალობის გაგრძელებისა და უმრავლეს შემთხვევებში არ გახდა მკურნალობის შეწყვეტის მიზეზი.
ცხრილი N2 ყველაზე ხშირად განვითარებული არასასურველი მოვლენები გრიპით ბუნებრივი გზით დაავადებული ბავშვების ≥ 1%-ში ოსელტამივირით მკურნალობის III ფაზის კვლევებში.
| გვერდითი მოვლენები | მკურნალობა A | მკურნალობა B | პროფილაქტიკა B | |
| პლაცებოN=517 | ოზელტამივირი 2 მგ/კგ ორჯერ დღეში N=515 | ოზელტამივირი ერთეული დოზა C N=158 | ოზელტამივირი ერთეული დოზა C N=99 | |
| ღებინება | 48 (9.3%) | 77 (15.0%) | 31 (19.6%) | 10 (10.1%) |
| დიარეა | 55 (10.6%) | 49 (9.5%) | 5 (3.2%) | 1 (1.0%) |
| შუა ყურის ანთება | 58 (11.2%) | 45 (8.7%) | 2 (1.3%) | 2 (2.0%) |
| მუცლის ტკივილი | 20 (3.9%) | 24 (4.7%) | 3 (1.9%) | 3 (3.0%) |
| ასთმა (მათ შორის გამწვავებული) | 19 (3.7%) | 18 (3.5%) | - | 1 (1.0%) |
| გულისრევა | 22 (4.3%) | 17 (3.3%) | 10 (6.3%) | 4 (4.0%) |
| სისხლდენა ცხვირიდან | 13 (2.5%) | 16 (3.1%) | 2 (1.3%) | 1 (1.0%) |
| პნევმონია | 17 (3.3%) | 10 (1.9%) | - | - |
| ყურის პრობლემები | 6 (1.2%) | 9 (1.7%) | - | - |
| სინუსიტი | 13 (2.5%) | 9 (1.7%) | - | - |
| ბრონქიტი | 11 (2.1%) | 8 (1.6%) | 3 (1.9%) | - |
| კონიუნქტივიტი | 2 (0.4%) | 5 (1.0%) | - | - |
| დერმატიტი | 10 (1.9%) | 5 (1.0%) | 1 (0.6%) | - |
| ლიმფადენოპათია | 8 (1.5%) | 5 (1.0%) | 1 (0.6%) | - |
| დაფის აპკის პრობლემები | 6 (1.2%) | 5 (1.0%) | - | - |
ა გრიპით ბუნებრივი გზით დაავადებულებში ტამიფლუთი მკურნალობის III ფაზის კვლევების გაერთიანებული მონაცემები
ბ მკურნალობის (დღეში ორჯერ 5 დღის განმავლობაში) პროფილაქტიკასთან (დღეში ერთხელ 10 დღის განმავლობაში) შედარების არა კონტროლირებადი კვლევა
ც ერთეული დოზა = ასაკზე დაფუძნებული დოზირება (იხ. 2.2 დოზირება და გამოყენება)
ჩამოთვლილია გვერდითი მოვლენები, რომლებიც გამოვლინდა პაციენტების 1%-ზე მეტში გრიპის 75 მგ დღეში ორჯერ ტამიფლუთი მკურნალობისას.
პროფილაქტიკა პედიატრიაში
ექსპოზიციის შემდგომი სახლის პირობებში პროფილაქტიკის კვლევებში მონაწილეობა მიიღეს 1-12 წლის პედიატრიულმა პაციენტებმა, როგორც საწყისმა შემთხვევებმა (n=134), ასევე კონტაქტის შემთხვევებმა (n=222). გასტროინტესტინური მოვლენები, კერძოდ გულისრევა იყო ყველაზე ხშირი. აღნიშნულმა კვლევამ აჩვენა, რომ ტამიფლუს პაციენტები კარგად იტანდნენ. გვერდითი მოვლენები იგივე იყო რაც ზემოთ აღწერილი (იხ. ცხრილი N 2).
2.6.2 პოსტმარკეტინგი
კანი და კანქვეშა ქსოვილის ცვლილებები: აღინიშნა მომატებული მგრძნობელობის, როგორიცაა კანის ალერგიული მოვლენები (დერმატიტი, წამლისმიერი გამონაყარი, ეგზემა, ურტიკარია) იშვიათი შემთხვევები და მულტიფორმული ერითემის და სტივენს-ჯონსონის სინდრომის ძალიან იშვიათი შემთხვევები. აგრეთვე დაფიქსირდა ალერგიული, ანაფილაქტური და ანაფილაქტოიდური რეაქციების იშვიათი შემთხვევები.
ღვიძლი და ბილიარული სისტემის დარღვევები: ჰეპატიტის და ღვიძლის ფერმენტების მომატების ძალიან იშვიათი შემთხვევები დაფიქსირდა გრიპისმაგვარი დაავადების მქონე პირებში.
ფსიქიატრიული დაღვევები/ნერვული სისტემის დარღვევები: კონვულსია და დელირიუმი (მათ შორის ისეთი სიმტომები, როგორიცაა: ცნობიერების დარღვევა და დაბინდვა, არანორმალური ქცევა, ბოდვითი იდეები, ჰალუცინაციები, აჟიტაცია, შფოთვა, კოშმარები) აღინიშნა გრიპით დაავადებულებში ტამიფლუს გამოყენებისას, ძირითადად ბავშვებსა და მოზარდებში. იშვიათად ამ მოვლენების შედეგად ადგილი ჰქონდა შემთხვევით დაზიანებებს. აღნიშნული მოვლენების განვითარებაში ტამიფლუს როლი უცნობია. ეს მოვლენები აგრეთვე აღინიშნა გრიპით დაავადებულ იმ პაციენტებში, რომლებიც არ ღებულობდნენ ტამიფლუს.
გასტროინტესტინური დარღვევები: აღინიშნა გასტროინტესტინური სისხლდენების იშვიათი შემთხვევები ტამიფლუს გამოყენების შემდეგ. კერძოდ, აღინიშნა ჰემორაგიული კოლიტი, რომელიც გაუმჯობესდა გრიპის მიმდინარეობის შემსუბუქების ან ტამიფლუს გამოყენების შეჩერების შემდეგ
2.7 დოზის გადაჭარბება
სადღეისოდ დოზის გადაჭარბების შემთხვევები არ დაფიქსირებულა. თუმცა, დოზის გადაჭარბების მწვავე ფორმის სავარაუდო სიმპტომატიკაა გულისრევა პირღებინებით ან მის გარეშე. ტამიფლუს ერთჯერად 1000 მგ დოზას პაციენტები კარგად იტანენ, თუ არ ჩავთვლით გულისრევას და ღებინებას.
3. ფარმაკოლოგიური თვისებები და ეფექტები
3.1 ფარმაკოდინამიური თვისებები
3.1.1 მოქმედების მექანიზმი
ოსელტამივირის ფოსფატი პრო-წამალია. აქტიური მეტაბოლიტი (ოსელტამივირის კარბოქსილატი) A და B გრიპის ვირუსის ნეირამინიდაზების – ვირიონის ზედაპირზე მდებარე გლიკოპროტეინის, მაღალაქტიური და სელექტიური ინჰიბიტორია. ვირუსული ნეირამინიდაზის კლასის ფერმენტების აქტივობას გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს ინფიცირებული უჯრედიდან ვირუსის ახლადფორმირებული ნაწილაკების გამონსათავისუფლებლად და, შესაბამისად, ორგანიზმში ვირუსის შემდგომი გავრცელებისათვის.
აქტიური მეტაბოლიტი თრგუნავს როგორც A ისე B ტიპის გრიპის ვირუსის ნეირამინიდაზებს. აქტიური მეტაბოლიტის კონცენტრაცია, რომელიც საჭიროა ფერმენტის აქტივობის დასათრგუნად 50%-ით in vitro, ქვედა ნანომოლარულ ზღვართან იმყოფება. აქტიური მეტაბოლიტი აგრეთვე თრგუნავს გრიპის ვირუსის ზრდას in vitro და გრიპის ვირუსის რეპლიკაციასა და პათოგენობას in vivo.
3.1.2 კლინიკური / ეფექტურობის კვლევები
ტამიფლუს ეფექტურობა დადასტურდა გრიპის ბუნებრივად შეძენილი და ექსპერიმენტულად დაინფიცირების III ფაზის კვლევებში. აღნიშნულ კვლევებში ტამიფლუთი მკურნალობამ არ იქონია ზეგავლენა ანტისხეულების ფორმირებების ნორმალურ პროცესზე. არ არის მოსალოდნელი რომ ტამიფლუ ზეგავლენას იქონიებს ინაქტივირებული ვაქცინების მიმართ.
კვლევები გრიპით ბუნებრივად დაავადების დროს
III ფაზის კვლევებში, რომელიც ჩატარდა ჩრდილოეთ ნახევარსფეროში 1997-1998 წწ. ზამთარში გრიპის ეპიდემიის დროს, პაციენტებმა დაიწყეს ტამიფლუს მიღება სიმპტომების გამოვლენიდან დაახლოებით 40 საათის შემდეგ. ამ კვლევებში პაციენტების 97% ინფიცირებული იყო A ტიპის ვირუსით, ხოლო 3% - B ტიპის ვირუსით. ტამიფლუმ სარწმუნოდ შეამცირა გრიპის კლინიკური ნიშნებისა და სიმპტომების ხანგრძლივობა 32 საათით. პაციენტებში დადასტურებული გრიპით, რომლებიც ღებულობდნენ ტამიფლუს ასევე შემცირდა დაავადების სიმძიმე 38%-ით პლაცებოსთან შედარებით. უფრო მეტიც, ტამიფლუმ შეამცირა გრიპის გართულებების სიხშირე, რომლებიც ანტიბიოტიკებს საჭიროებენ, სხვა მხრივ ჯანმრთელ ახალგაზრდებში 50%-ით. ეს გართულებები მოიცავს ბრონქიტს, პნევმონიას, სინუსიტს და შუა ყურის ანთებას. III ფაზის აღნიშნულ კვლევებში დადასტურებული იყო ეფექტურობა ანტივირუსული აქტივობის მეორადი პარამეტრების მხრივ – ორგანიზმიდან ვირუსის განდევნის ხანგრძლივობის შემცირება და ვირუსული ტიტრების მრუდის (AUC) ქვეშ ფართობის შემცირება.
ხანშიშესული პაციენტების მკურნალობისას მიღებული მონაცემები აჩვენებენ, რომ ტამიფლუს (75 მგ დღეში ორჯერ 5 დღის განმავლობაში) გამოყენებას თან ახლავს დაავადების საშუალო ხანგრძლივობის კლინიკურად მნიშვნელოვანი შემცირება. ანალოგიური შედეგები იქნა მიღებული ახალგაზრდა პირებში ჩატარებულ კვლევებში. სხვა კვლევაში, 13 წლის ასაკს გადაცილებული პაციენტები გრიპით და თანდართული გულის და/ან სასუნთქი გზების ქრონიკული დაავადებით ღებულობდნენ იგივე მკურნალობას ტამიფლუთი ან პლაცებოთი. სხვაობა ჯგუფებს შორის ყველა სიმპტომის შემცირების საშუალო ხანგრძლივობის თვალსაზრისით არ იქნა ნანახი. მაგრამ, ფებრილური დაავადების ხანგრძლივობა შემცირდა დაახლოებით ერთი დღით ტამიფლუს რეციპიენტებში. პაციენტების რაოდენობა, რომელთაც განდევნეს ვირუსი მე2 და 4 დღეებზე, აგრეთვე უფრო მაღალი იყო აქტიური მკურნალობის ჯგუფში. უსაფრთხოების პროფილი რისკის პოპულაციასა და ზოგად მოზრდილ პოპულაციას შორის არ განსხვავდებოდა.
გრიპის მკურნალობა ბავშვებში
ორმაგი ბრმა, პლაცებოთი კონტროლირებადი კვლევა ჩატარდა 1-12 წლის (საშუალო ასაკი 5.3 წელი) ბავშვებში, რომელთაც აღენიშნებოდათ ცხელება (>37.8ºC) პლუს ხველა ან სურდო. მათი ჩართვა კვლევაში მოხდა როდესაც ცნობილი იყო, რომ პოპულაციაში გავრცელებულია გრიპი. ამ კვლევაში პაციენტების 67% ინფიცირებული იყო A ტიპის ვირუსით ხოლო 33% B ტიპის ვირუსით. ტამიფლუმ, რომლის მიღება დაიწყო სიმპტომების გამოვლენიდან 48 საათის ფარგლებში, შეამცირა დაავადების ხანგრძლივობა (ხველისა და სურდოს გაქრობა და ჩვეული ჯანმრთელობისა და აქტივობის დაბრუნება) 35.8 საათით პლაცებოსთან შედარებით. ტამიფლუს ჯგუფში ბავშვების რაოდენობა, რომელთაც შუა ყურის მწვავე ანთება ჰქონდა 40%-ით ნაკლები იყო პლაცებოს ჯგუფთან შედარებით. 5 წლამდე ასაკის ბავშვების ჯგუფში ტამიფლუმ შეამცირა შუა ყურის ანთების რისკი 56%-ით. ანტიბიოტიკების გამოყენების სიხშირე 40%-ით ნაკლები იყო ტამიფლუს რეციპიენტებში. ტამიფლუს რეციპიენტი ბავშვები დაუბრუნდნენ ჩვეულ აქტივობას თითქმის ორი დღით ადრე, ვიდრე პლაცებოს რეციპიენტები.
მეორე კვლევა ჩატარდა ასთმის მქონე 6-12 წლის ასაკის 334 ბავშვში, მათგან გრიპი ჰქონდა 53.6%-ს. ოსელტამივირის ჯგუფში დაავადების საშუალო ხანგრძლივობა არ შემცირებულა სარწმუნოდ. მე-6 დღისათვის (მკურნალობის უკანასკნელი დღე) FEV1 მოიმატა 10.8%-ით ოსელტამივირის ჯგუფში, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში მატებამ 4.7% შეადგინა (p=0.0148).
გრიპის პროფილაქტიკის შემსწავლელი კვლევები
გრიპის პროფილაქტიკა მოზრდილებსა და მოზარდებში
ტამიფლუს ეფექტურობა ბუნებრივად შეძენილი A და B ტიპის გრიპის პროფილაქტიკაში ნაჩვენები იყო სამ დამოუკიდებელ III ფაზის კვლევაში.
მოზრდილებსა და მოზარდებში ჩატარებულ III ფაზის კვლევაში ტამიფლუ დაინიშნა ოჯახში მცხოვრებ გრიპით ინფიცირებულთან კონტაქტის მქონე პირებში სიმპტომების დაწყებიდან 2 დღის ფარგლებში, რამაც კონტაქტისშემდგომი გრიპით ავადობა შეამცირა 92%-ით.
პლაცებო კონტროლირებად, ორმაგ ბრმა კვლევაში, რომელიც ჩატარდა სხვა მხრივ ჯანმთელ 18-65 წლის ასაკის მოზრდილებში, ტამიფლუმ სარწმუნოდ შეამცირა გრიპის კლინიკური ფორმის ახალი შემთხვევების სიხშირე 76%-ით თემში გრიპის ეპიდემიის აფეთქების დროს. აღნიშნულ კვლევაში ტამიფლუს ღებულობდნენ 42 დღის განმავლობაში.
პლაცებო კონტროლირებად, ორმაგ ბრმა კვლევაში მოხუცებულთა სახლების ბინადრებში, რომელთაგან 80% გაკეთებული ჰქონდა გრიპის საწინააღმდეგო ვაქცინა, ტამიფლუმ სარწმუნოდ შეამცირა გრიპის კლინიკური ფორმის ახალი შემთხვევების სიხშირე 92%-ით. ამავე კვლევაში ტამიფლუმ სარწმუნოდ შეამცირა ბრონქიტის, პნევმონიის ან სინუსიტის სიხშირე 86%-ით. აღნიშნულ კვლევაში ტამიფლუს ღებულობდნენ 42 დღის განმავლობაში.
სამივე კლინიკურ კვლევაში, ტამიფლუს პროფილაქტიკურ მკურნალობაზე მყოფი პაციენტების დაახლოებით 1% განუვითარდა გრიპი მკურნალობის მიმდინარეობისას.
III ფაზის ამ კვლევებში ტამიფლუმ სარწმუნოდ შეამცირა ვირუსის გავრცელებისა და ოჯახის ფარგლებში ვირუსის გადაცემის სიხშირე.
გრიპის პროფილაქტიკა ბავშვებში
ტამიფლუს ეფექტურობა ბუნებრივად შეძენილი გრიპის პროფილაქტიკაში ნაჩვენები იქნა ოჯახებში ექსპოზიციის შემდგომი პროფილაქტიკის კვლევაში, რომელიც მოიცავდა 1-დან 12-წლამდე ასაკის ბავშვებს (როგორც საწყის შემთხვევების, ისე ოჯახური კონტაქტების სახით). კვლევაში ეფექტურობის პირველადი პარამტერი იყო ლაბორატორიულად დადასტურებული გრიპის ინციდენტობა. აღნიშნულ კვლევაში გამოყენებულ იქნა ტამიფლუს პერორული სუსპენზი 30 – 75 მგ დღეში ერთხეკ 10 დღის განმავლობაში. ბავშვებში, რომლებიც არ ავრცელებდნენ ვირუსს საწყისში, ლაბორატორიულად დადასტურებული გრიპის ახალი შემთხვევების სიხშირე შემცირდა 21%-დან (15/70) ჯგუფში, რომელიც არ ღებულობდა პროფილაქტიკას, 4%-მდე (2/47) ჯგუფში, რომელიც ღებულობდა პროფილაქტიკას.
რეზისტენტობა
დღემდე ჩატარებულ კლინიკურ კვლევებში ტამიფლუს პოსტექსპოზიციისას (7 დღე) და გრიპის ეპიდემიის დროს (42 დღე) პროფილაქტიკურ გამოყენებასთან დაკავშირებული წამლისადმი რეზისტენტობის აღმოცენების საფუძველი არ იქნა ნაჩევენები.
წამლისადმი რეზისტენტობის აღმოცენების რისკი პრეპარატის კლინიკური გამოყენებისას გრიპის მკურნალობის დროს ფართოდ იქნა შესწავლილი. ,,როში”-ს მიერ დაფინანსებულ ბუნებრივად შეძენილი ინფექციის კლინიკურ კვლევებში, მკურნალობის დოზისგან დამოუკიდებლად, ოსელტამივირისადმი რეზისტენტული ვირუსი მხოლოდ ფენოტიპირებით ნანახი იყო მოზრდილებისა და მოზარდების 0.32%-ში (4/1245), გენოტიპირებით და ფენოტიპირებით (სრული გენოტიპირება არ გაკეთებულა ყველა კვლევაში) ნანახი იყო პაციენტების 0.4%-ში (5/1245), ხოლო 1-12 წლის ასაკის ბავშვებში 4.1% (19/464) ან 5.4% (25/464) შესაბამისად. ყველა შემთხვევაში ოსელსტამივირის კარბოქსილატის მიმართ რეზისტენტული ვირუსის მატარებლობა გარდამავალი იყო. პაციენტებში ვირუსის განდევნა მოხდა ნორმალურად, კლინიკური გაუარესების ნიშნების გარეშე.
ვირუსული ნეირამინიდაზას მიერ in vitro შერჩეული რამდენიმე მუტაცია იქნა აღწერილი ,,როში”-ს კვლევებში ან გამოქვეყნებულ ლიტერატურაში. რეზისტენტული მუტაციები სუბტიპებისადმი სპეციფიური ხასიათის იყო. მგრძნობელობის დაქვეითების ხარისხი მნიშვნელოვნად მერყეობს მუტაციების მიხედვით: 20-ჯერადი N1-ის I222V მუტაციისას და 30,000-ჯერადი N2-ის R292K მუტაციისას. რეზისტენტული მუტაციები ნეირამინიდაზაში არ აღწერილა ინ ვიტრო B ტიპის გრიპის ვირუსში. კლინიკურ კვლევებში და ტამიფლუთი ნამკურნალები პაციენტებიდან მოპოვებულ ვირუსებში, N1 ნეირამინიდაზას მუტაციებს (მათ შორის H5N1 ვირუსში), რომლებიც განაპირობებენ რეზისტენტობას/დაქვეითებულ მგრძნობელობას ოსელტამივირის კარბოქსილატის მიმართ, მიეკუთვნება H274Y, N294S და E119V, R292K, ხოლო N2 ნეირამინიდაზაში აღწერილი მუტაციები იყო N294შ და SASG245-248დელ. B ტიპის გრიპის ვირუსში აღწერილ იქნა G402შ მუტაციის ერთი შემთხვევა, მგრძნობელობის 4-ჯერადი დაქვეითებით და D198N მუტაციის (10-ჯერადი დაქვეითება) ერთი შემთხვევა იმუნოკომპრომეტირებულ პაციენტში.
რეზისტენტული მუტაციების მატარებელ გენოტიპებში შეგუებლობის დაქვეითების ხარისხის ცვალებადი დაქვეითება ველურ ტიპთან შედარებით. თაგვებსა და ქრცვინებში ჩატარებული კვლევები მიუთითებენ, რომ ინფექციურობის, პათოგენობის და გადაცემის თვალსაზრისით N2-ში R292K მუტაციის მატარებელი ვირუსები ჩამორჩებიან N2-ში E119V მუტაციის და B –ში D198N მუტაციის მატარებელ ვირუსებს, და ამასთან არ განსხვავდებიან მნიშვნელოვნად ველური ტიპისგან. N1-ში H274Y მუტაციის და N2-ში N294S მუტაციის მატარებელ ვირუსებს შუალედური მდგომარეობა უჭირავთ.
3.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები
3.2.1 აბსორბცია
ოსელტამივირი სწრაფად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან ოსელტამივირის ფოსფატის პერორული მიღების შემდეგ. იგი სწრაფად გარდაიქმნება აქტიურ მეტაბოლიტად ძირითიდად ღვიძლის ესთერაზების საშუალებით. პლაზმაში აქტიური მეტაბოლიტის კონცენტრაციის განსაზღვრა შესაძლებელია დოზის მიღებიდან 30 წუთში, ხოლო მაქსიმალური კონცენტრაცია მიიღწევა 2-3 საათში და მნიშვნელოვნად აღემატება (20-ჯერ) პრო-წამლის კონცენტრაციას. პერორული დოზის არანაკლებ 75% ხვდება სისტემურ სისხლისმიმოქცევაში აქტიური მეტაბოლიტის სახით. აქტიური მეტაბოლიტის პლაზმური კონცენტრაცია დოზის პროპორციულია და არ არის დამოკიდებული საკვებთან ერთად მიღებაზე (იხ. 2.2 დოზირება და გამოყენება).
3.2.2 განაწილება
ადამიანებში აქტიური მეტაბოლიტის განაწილების მოცულობა (Vss) დაახლოებით 23 ლიტრია.
როგორც ცხოველებზე ჩატარებულ ექსპერიმეტებში იყო ნაჩვენები, აქტიური მეტაბოლიტი გრიპოზული ინფექციის ყველა საკვანძო ლოკალიზაციას აღწევს. ამ კვლევებში, ოსელტამივირის ფოსფატის პერორული მიღების შემდეგ აქტიური მეტაბოლიტის ანტივირუსული კონცეტრაცია ნანახი იქნა ფილტვებში, ბრონქოალვეოლურ ლავაჟში, ცხვირის ლორწოვანში, შუა ყურში და ტრაქეაში..
აქტიური მეტაბოლიტის შეკავშირება ადამიანის პლაზმის ცილებთან ძალიან მცირეა (დაახლოებით 3%). პრო-წამლის შეკავშირება ადამიანის პლაზმის ცილებთან შეადგენს 42%-ს. აღნიშნული მაჩვენებლები არ არის საკმარისი იმისათვის, რომ განაპირობოს მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებები სხვა წამლებთან.
3.2.3 მეტაბოლიზმი
ოსელტამივირის ფოსფატი თითქმის მთლიანად გარდაიქმნება აქტიურ მეტაბოლიტად ძირითადად ღვიძლში განლაგებული ესთერაზების მიერ. არც ოსელტამივირი და არც მისი აქტიური მეტაბოლიტი არ წარმოადგენს ციტოქრომ P450 ძირითადი ფორმების კატალიზატორს ან ინჰიბიტორს (იხ. 2.4.3 ურთიერთქმედებები სხვა სამედიცინო პროდუქტებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები).
3.2.3 გამოყოფა
აბსორბირებული ოსელტამივირი ძირითადად (>90%) გამოიყოფა აქტიურ მეტაბოლიტად გარდაქმნის გზით. აქტიური მეტაბოლიტის შემდგომი მეტაბოლიზმი აღარ ხდება და გამოიყოფა შარდით. პლაზმაში პიკური კოინცენტრაციის მიღწევის შემდეგ აქტიური მეტაბოლიტის კონცენტრაცია პაციენტების უმრავლესობაში მცირდება 6-10 სთ-იანი ნახევრადდაშლის პერიოდით.
აქტიური წამალი მთლიანად (>99%) გამოიყოფა თირკმლებით. თირკმლოვანი კლირენსი (18.8 ლ/სთ) აჭარბებს გლომელურული ფილტრაციის სიჩქარეს (7.5 ლ/სთ) რაც მიუთითებს, რომ დამატებით ადგილი აქვს ტუბულარულ ფილტრაციას. პერორულად მიღებული მონიშნული დოზის 20%-ზე ნაკლები გამოიყოფა ფეკალიებით.
3.2.5 ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ შემთხვევებში
თირკმლის დაზიანება
ტამიფლუს 100 მგ დოზის დრეში ორჯერ გამოყენებისას თირკმლის სხვადასხვა ხარისხის დაზიანების მქონე პაციენტებში ნაჩვენები იყო, რომ აქტიური მეტაბოლიტის სისტემური მისაწვდომობა თირკმლის ფუნქციის შესუსტების უკუპროპორციულია.
გრიპის მკურნალობა
დოზის კორექცია არ არის საჭირო როდესაც კრეატინინის კლირენსი 30 მლ/წთ-ს აღემატება, მაშინ როდესაც კრეატინინის კლირენსის 10-30 მლ/წთ მაჩვენებლებისას ტამიფლუს დოზა უნდა შემცირდეს – 75 მგ დღეში ერთხელ 5 დღის განმავლობაში. დოზირებასთან დაკავშირებული რეკომენდაციები არ არის პაციენტებისთვის, რომლებიც იტარებენ რუტინულ ჰემოდიალიზს და მუდმივ პერიტონეულ დიალიზს თირკმლის ტერმინალური დაავადბების გამო, აგრეთვე პაციენტებისთვის რომელთა კრეატინინის კლირენსი 10 მლ/წთ-ზე ნაკლებია (იხ. 2.2.1 დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში და 2.4 სიფრთხილის ზომები).
გრიპის პროფილაქტიკა
პაციენტებში კრეატინინის კლირენსით 10-30 მლ/წთ რეკომენდებულია ტამიფლუს დოზის შემცირება – 75 მგ დღეგამოშვებით ან სუსპენზიის 30 მგ ყოველდღიურად. რეკომენდაციები დოზის კორექციასთან დაკავშირებით თიკრმლის უკმარისობის მქონე პაციენტებისათვის, რომლებიც იტარებენ რუტინულ ჰემოდიალიზს და მუდმივ პერიტონეულ დიალიზს ან რომლებსაც აქვთ კრეატინინის კლირენსის ≤ 10 მლ/წთ, არ არის (იხ. 2.2.1 დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში და 2.4 სიფრთხილის ზომები)
ღვიძლის დაზიანება
ცხოველებზე ჩატარებული In vitro კვლევებით ნაჩვენები იყო, რომ არც ოსელტამივირის სისტემური ექსპოზიციის გაზრდა და არც მისი აქტიური მეტაბოლიტის სისტემური ექსპოზიციის მომატებაა მოსალოდნელი ღვიძლის დაზიანების მქონე პირებში (იხ. 2.2.1 დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში). უსაფრთხოება და ფარმაკოკინეტიკა ღვიძლის მძიმე დაზიანების მქონე პაციენტებში არ შესწავლილა.
ხანშიშესულები
აქტიური მეტაბოლიტის ექსპოზიცია 25-35%-ით უფრო მაღალი იყო ხანშიშესულებში (65-78 წელი) ახალგაზრდებთან შედარებით, რომლებიც ტამიფლუს შესაბამის დოზებს ღებულობდნენ. ნახევრადგამოყოფის პერიოდი ხანშიშესულებში ახალგაზრდებში მიღებული შედეგების მსგავსი იყო. სისტემური ექსპოზიციისა და ამტანობის გათვალისწინებით დოზის კორექცია, მკურნალობისას ან პროფილაქტიკისას, ხანშიშესულებში საჭირო არ არის (იხ. 2.2.1 დოზირება განსაკუთრებულ შემთხვევებში).
ბავშვები
ტამიფლუს ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი იქნა 1-16 წლის ასაკის ბავშვებში ერთჯერადი დოზის ფარმაკოკინეტიკურ კვლევებში. მრავჯერადი დოზირების ფარმაკოკინეტიკური კვლევები 3-12 წლის ასაკის ბავშვების მცირე ჯგუფში ჩატარდა კლინიკური კვლევების ფარგლებში.
პრო-წამლისა და აქტიური მეტაბოლიტის კლირენსი უფრო სწრაფი იყო ბავშვებში მოზრდილებთან შედარებით, რაც სისტემური ექსპოზიციის ნაკლებ ხანგრძლივობაში აისახება. ოსელტამივირის კარბოქსილატის 2 მგ/კგ დოზის გამოყენებისას სისტემური ექსპოზიცია მოზრდილებში 75 მგ კაფსულის ერთჯერადი მიღებისას (დაახლოებით 1 მგ/კგ) ნაჩვენები ექსპოზციის მსგავსი იყო. ოსელტამივირის ფარმაკოკინეტიკა 12 წელს გადაცილებულ ბავშვებსა და მოზრდილებში მსგავსია.
3.3 პრეკლინიკური უსაფრთხოება
პრეკლინიკური მონაცემებით, უსაფრთხოების, ფარმაკოლოგიის, განმეორებითი დოზის ტოქსიურობის და გენოტოქსიურობის ჩატარებული კვლევების საფუძველზე, ადამიანისათვის განსაკუთრებული საფრთხის მიყენების შესაძლებლობა არ იქნა გამოვლენილი.
3.3.1 კარცინოგენობა
კანცეროგენული პოტენციალის სამი კვლევით (ორწლიანი კვლევები ვირთაგვებსა და თაგვებზე ოსელტამივირის გამოყენებით და ექვსთვიანი ტრანსგენული Tg:AC თაგვების კვლევა აქტიური მეტაბოლიტის გამოყენებით) ოსელტამივირის კარცინოგენობა არ იყო გამოვლენილი.
3.3.2 მუტაგენობა
ოსელტამივირმა და მისმა აქტიურმა მეტაბოლიტმა არ აჩვენეს გენოტქსიურობა ტესტების სტანდარტულ ნაკრებზე.
3.3.3 ნაყოფიერების დარღვევა
ვირთაგვეზე ჩატარებულ ნაყოფიერების შემსწავლელ კვლევაში, რომელშიც გამოყენებულმა დოზამ შეადგინა 1500 მგ/კგ/დღეში, გვერდითი ეფექტები არ გამოვლენილა არცერთ სქესში.
3.3.4 ტერატოგენობა
ტერატოგენობის შემსწავლილი კვლევები ჩატარდა ვირთაგვებსა და ბოცვრებში, რომლებშიც გამოიყენეს 1500 მგ/კგ/დღეში და 500 მგ/კგ/დღეში დოზები შესაბამისად. უარყოფითი ზეგავლენა ემბრიონის/ნაყოფის განვითარებაზე არ აღნიშნულა. ვირთაგვებზე ჩატარებულ პრე-/პოსტნატალურ კვლევებში მშობიარობის გახანგრძლივება აღინიშნა 1500 მგ/კგ/დღეში დოზების გამოყენებისას, ამავდროულად, გასათვალისწინებელია, რომ ადამიანებში გამოყენებულ დოზასა და ვირთაგვებში მაქსიმალური ეფექტის არმქონე დოზას (500 მგ.კგ/დღეში) შორის უსაფრთხოების მარაგი ოსელტამივირსათვის 480-ჯერ და აქტიური მეტაბოლიტისათვის 44-ჯერ განსხვავდება შესაბამისად. პრეპარატის ექსპოზიციამ ნაყოფზე შეადგინა დედებში დაფიქსირებული მაჩვენებლის დაახლოებით 15-20%.
3.3.5 სხვა
მეძუძურ ვირთხებში, ოსელტამივირი და აქტიური მეტაბოლიტი გამოიყოფა რძით. უცნობია ხვდება თუ არა ოსელტამივირი ან მისი აქტიური მეტაბოლიტი ადამიანის რძეში. ცხოველებზე ჩატარებული ექსპერიმენტების საფუძველზე შეგვიძლია ვივარაულოთ, რომ დედის რძეში ოსელტამივირის და აქტიური მეაბოლიტის მოსალოდნელი კონცენტრაციაა 0.01 მგ/დღეში და 0.3 მგ/დღეში.
ზღვის გოჭებში ჩატარებული “მაქსიმიზაციის” ტესტით ნაჩვენები იყო, რომ ოსელტამივირმა შესაძლოა კანის რეაქციების პროვოცირება მოახდინოს. არაფორმირებული აქტიური მეტაბოლიტის გამოყენებისას ცხოველების დაახლოებით 50% განუვითარდა ერითემა. თვალის გაღიზიანების შექცევადი მოვლენები აღინიშნა ბოცვრებში.
მართალია, მოზრდილ ვირთაგვებში ოზელტამივირის ერთჯერადი მაღალი დოზის გამოყენებას რაიმე ეფექტი არ მოჰყოლია, 7 დღის ვირთაგვებში აღინიშნა ტოქსიურობის მოვლენები, მათ შორის სიკვდილიც. აღნიშნული ეფექტები აღინიშნა 657 მგ/კგ და უფრო მაღალი დოზის გამოყენებისას. 500 მგ/კგ დოზის გამოყენებას არ ახლდა გვერდითი ეფექტების განვითარება, მათ შორის ხანგრძლივი მკურნალობის შემდეგაც (500 მგ/კგ დოზის 7-21 დღის მანძილზე მშობიარობის შემდეგ)
4. ფარმაცევტული თვისებები
4.1 შენახვა
ფხვნილი პერორული სუსპენზიის დასამზადებლად.
ფხვნილი: არ შეინახოთ 25 °C-ზე მაღალ ტემპერატურაზე.
მომზადებული სხნარი: 10 დღე, არ შეინახოთ 25 °C-ზე მაღალ ტემპერატურაზე, ან 17 დღე მაცივარში (2 °C - 8 °C ტემპერატურაზე.)
4.2. გამოყენებასთან, მოპრყობასთან და გადაგდებასთან დაკავშირებული სპეციალური ინსტრუქციები
სტაბილობა
არ შეიძლება მედიკამენტის გამოყენება შეფუთვაზე მითითებული შენახვის ვადის გასვლის შემდეგ.
მოპრყობა და გადაგდება
სუსპენზიის მომზადება ტამიფლუს ფხვნილისგან
პაციენტებზე გაცემამდე რეკომენდებულია ტამიფლუს სუსპენზია მოამზადოს ფარმაცევტმა (იხ. 2.2 დოზირება და გამოყენება)
1. მოხსენით თავსახური ფხვნილის გამოსათავისუფლებლად.
2. გაზომეთ 52 მლ სასმელი წყალი. გამოიყენეთ მენზურა (როდესაც თან ახლავს) და შეავსეთ მითითებულ დონემდე.
3. დაამატეთ 52 მლ წყალი ფლაკონში, ხელახლა დაახურეთ თავსახური და კარგად შეანჯღრიეთ ფლაკონი 15 წამის განმავლობაში.
4. მოხსენით ბავშვებისგან დამცავი თავსახური და ჩადგით ადაპტერი ფლაკონში.
5. დახურეთ ფლაკონი თავსახურით, ამით დარწმუნდებით, რომ ადაპტერი ზუსტად ერგება ფალკონს და შეამოწმებთ ბავშვებისგან დამცავი თავსახურის სტატუსს.
ინსტრუქცია და პერორული დოზის გამანაწილებელი უნდა მიეწოდოს პაციენტს. სასურველია მომზადებული სუსპენზიის შენახვის ვადა მითითებული იყოს ფლაკონის ეტიკეტზე.
4.3 გამოშვების ფორმა
75 მგ-იანი კაფსულები ............... 10
ფლაკონი ფხვნილით პერორული სუსპენზიის მოსამზადებლად ......... 1
მედიკამენტი შეინახეთ ბავშვებისგან დაცულ ადგილას
Current at June 2008
Made in Switzerland by F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel
Licenser:
Gilead Sciences, Foster City
California, USA
ტამიფლუს მიქსტურის მომზადების წესი
თუ კომერციულად წარმოებული ტამიფლუს სუსპენზია პერორალური მიღებისთვის არ არის ხელმისაწვდომი, ასეთ შემთხვევაში მოზრდილებმა, მოზარდებმა და ბავშვებმა, რომელთაც არ შეუძლიათ კაფსულის გადაყლაპვა, შეიძლება მიიღონ ტამიფლუს შესაბამისი დოზა კაფსულის შიგთავსის გახსნით მცირე რაოდენობით (მაქსიმუმ 1 ჩაის კოვზი) ტკბილ საკვებ პროდუქტში (მწარე გემოს დასაფარად), როგორიცაა კაკაო (შაქრიანი ან უშაქრო), თაფლი (მხოლოდ 2 წელზე მეტ ბავშვებში), შაქრიანი წყალი, დამტკბარი რძე, ვაშლის წვენი ან იოგურტი. მიქსტურა კარგად უნდა იქნეს მორეული და მიეცეს პაციენტს დამზადებისთანავე.
გაითვალისწინიეთ შემდეგი ინსტრუქციები პაციენტებისთვის, რომელთაც ესაჭიროებათ 30-60მგ ტამიფლუს დოზა:
1. ფრთხილად გახსენით ტამიფლუს ერთი 75მგ-იანი კაფსულა და მთელი ფხვნილი ჩაყარეთ ერთ–ერთ ჯამში.
2. ნიშნულებიანი (ანუ გრადუირებული) შპრიცით ჯამში ჩაასხით 5 მლ წყალი და მოურიეთ დაახლოებით 2 წუთის განმავლობაში.
3. შპრიცის საშუალებით ჯამიდან ამოიღეთ მიქსტურის საჭირო რაოდენობა. იხილეთ ცხრილი ქვემოთ პაციენტის წონის მიხედვით საჭირო დოზის გამოსათვლელად. არ არის საჭირო გაუხსნელი თეთრი ფხვნილის ამოღება, ვინაიდან იგი ინერტული მასალაა. შპრიცის შიგთავსი ჩაასხით მეორე ჯამში. გადაღვარეთ გამოუყენებელილ მიქსტურის ნარჩენი.
| სხეულის წონა | რეკომენდებული დოზა | ტამიფლუს მიქსტურის რაოდენობა 1 დოზისთვის |
| 15 კგ–მდე | 30მგ | 2 მლ |
| 15 – 23 კგ | 45მგ | 3 მლ |
| 23 – 40 კგ | 60მგ | 4 მლ |
4. რეკომენდებული დოზაა 30მგ, 45მგ ან 60მგ 2-ჯერ დღეში 5 დღის განმავლობაში და ერთხელ დღეში პრვენციისთვის
5. მკურნალობისთვის საჭირო რაოდენობის მიქსტურა ჩაასხით მეორე ჯამში და მწარე გემოს დასაფარად მიქსტურას დაამატეთ მცირე რაოდენობით (მაქსიმუმ 1 ჩაის კოვზი) ტკბილი საკვები პროდუქტი და კარგად მოურიეთ.
6. კარგად შეურიეთ და ჯამის მთლიანი შიგთავსი მიეცით პაციენტს. მიქსტურა უნდა დაილიოს მომზადებისთანავე. თუკი ჯამში დარჩა მიქსტურა, მოავლეთ მცირე რაოდენობით წყალი და დანერჩენილი მიქსტურაც დაალევინეთ პაციენტს.
გაითვალისწინიეთ შემდეგი ინსტრუქციები პაციენტებისთვის, რომელთაც ესაჭიროებათ 75მგ ტამიფლუს დოზა:
1. ფრთხილად გახსენით ტამიფლუს ერთი 75მგ-იანი კაფსულა და მთელი ფხვნილი ჩაყარეთ ერთ–ერთ ჯამში.
2. მწარე გემოს დასაფარად მიქსტურას დაამატეთ მცირე რაოდენობით (მაქსიმუმ 1 ჩაის კოვზი) ტკბილი საკვები პროდუქტი და კარგად მოურიეთ.
3. კარგად შეურიეთ და ჯამის მთლიანი შიგთვსი მიეცით პაციენტს. მიქსტურა უნდა დაილიოს მომზადებისთანავე. თუკი ჯამში დარჩა მიქსტურა, მოავლეთ მცირე რაოდენობით წყალი და დანერჩენილი მიქსტურაც დაალევინეთ პაციენტს.
გაიმეორეთ აღნიშნული პროცედურა მედიკამენტის მიღების ყოველ ჯერზე.
